(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法

发布日期:2022/2/7 9:32:18

背景及概述^[1]

(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯是一种有机中间体，可由L-丙氨酸甲酯盐酸盐与苄基溴为原料先制备2-(苄基氨基)丙酸(S)-甲基酯，然后再通过五步反应制备得到。

制备^[1]

1、2-(苄基氨基)丙酸(S)-甲基酯的制造：

使L-丙氨酸甲酯盐酸盐(15.0g,107mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(32.5g,235mmol)、苄基溴(18.4g,107mmol)，在80℃搅拌过夜。然后，恢复至室温，将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和盐水洗涤有机层，利用硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(12.7g,61%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.40 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.25-7.36 (5H, m)。

2、2-{(R)-N-苄基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰胺}丙酸(S)-甲基酯的制造：

在2-(苄基氨基)丙酸(S)-甲基酯(9.28g, 48.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入Boc-D-丙氨酸(10g,52.9mmol)后，冰冷却下加入4-二甲基氨基吡啶(587mg,4.81mmol)、EDCI(11g,57.7mmol)，在室温下搅拌过夜。利用氯仿萃取反应溶液，并利用5%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(9.34g,53%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (3H, d, J= 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 3.67 (3H, s), 4.20 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.61-4.73 (1H, m), 4.77 (1H, d, J= 16.8 Hz),5.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.39 (5H, m)。

3、(3R,6S)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮的制造：

在2-{(R)-N-苄基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰胺}丙酸 (S)-甲基酯(9.34g, 25.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，冰冷却下加入三氟乙酸(14.6g, 128mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应溶液进行减压浓缩后，加入甲醇(40mL)，冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液(添加至pH=8)后，在80℃搅拌过夜。将反应溶液进行减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(4.05g, 68%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.87 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.09 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.16 (1H, q, J = 6.8 Hz),5.17 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.51 (1H, s), 7.23-7.36 (5H, m)。

4、(2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪的制造：

在氩氛围下，在(3R,6S)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮(4.05g,17.4mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中，冰冷却下加入氢化铝锂(993mg, 26.2mmol)，在室温下搅拌10分钟，然后在80℃搅拌4小时。然后，冰冷却下向反应溶液中加入氢化铝锂(331mg,8,72mmol)，在80℃搅拌1.5小时。然后，冰冷却下向反应溶液中添加四氢呋喃、水，在室温下搅拌过夜。

将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯、水洗涤，利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(3.52g, 99%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 10.2, 11.2 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 10.5, 12.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 2.7, 11.2 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.9, 12.2 Hz), 3.09 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.22-7.32 (5H, m)。

5、4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造：

在(2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪(3.52g,17.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，冰冷却下加入三甲胺(2.12g,20.9mmol)、碳酸二叔丁基酯(4.56g,20.9mmol)，搅拌15分钟。然后，在室温下搅拌5.5小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(3.16g, 60%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.4, 12,2 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J= 3.6, 12.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.17-4.25 (1H, m), 7.22-7.37 (5H, m)。

6、 (2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：

在氩氛围下，使4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯(2.0g, 6.57mmol)溶解在甲醇(60mL)中，并加入10%钯碳(670mg)、甲酸(1.5g, 32.9mmol)。在室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。在所得的残余物中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿萃取，并利用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.56g, >100%)。

1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 2.9, 13.0 Hz), 3.03-3.15 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J = 2.0, 13.4 Hz), 4.08-4.14 (1H, m)。