(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

背景及概述^[1]

3-氨基吡咯烷及其衍生物作为重要的精细化工中间体，被广泛应用于农药、医药、精细化工等领域，具有良好的市场前景，具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是多种喹诺酮和头孢的重要中间体，其中(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷作为第五代头孢菌素类抗生素头孢吡普一种重要中间体，具有良好的市场前景和经济效益。

制备^[1-3]

报道一、

步骤A)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入7.8gK2CO3、100.00g水，室温搅拌溶解后加入5.0gD-天冬氨酸，待天冬氨酸溶解后降温至0℃，在0℃下缓慢滴加6.4gCBZ-Cl。加完搅拌10分钟，逐渐升温至20℃反应3小时，TLC检测反应完成，终止反应。反应液用石油醚萃取3次，收集水层并用稀盐酸调节pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入无水Na2SO4干燥，滤除Na2SO4，回收乙酸乙酯，得9.72g无色透明油状物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步骤B)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入34.0g无水甲醇并搅拌降温到0℃，缓慢滴加7.57gSOCl2，滴完0℃保温25分钟。加入8.50g化合物Ⅱ，逐渐升温至20℃，搅拌反应2小时，TLC检测反应完成，停止反应。减压旋干溶剂，得到无色粘稠物，加入甲基叔丁基醚搅拌打浆，待全部分散后过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥得白色固体化合物Ⅲ8.56g，含量94.83％，收率89.52％。

步骤C)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入112gTHF和8.0g化合物Ⅲ，搅拌溶解并降温至0℃。分批缓慢加入1.28gLiAlH4，保温反应3小时，TLC检测反应完全。旋干溶剂，得到灰白色固体，加入20ml水搅拌溶解，并用稀的NaOH溶液调节pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，并用适量无水Na2SO4干燥。滤除Na2SO4，减压蒸发出乙酸乙酯，得白色固体化合物Ⅳ6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步骤D)的具体制备步骤如下

在250ml圆底烧瓶中将6.0g化合物Ⅳ搅拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加7.86gPBr3,然后0℃保温反应3小时，再升温至20℃反应1小时，反应结速。将反应物降温到0℃后缓慢滴加20ml水淬灭剩余PBr3，然后分液分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用10ml5.0％NaHCO3溶液反洗一次，分出水层，有机层减压蒸出溶剂，得到白色固体化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步骤E)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将7.81g化合物Ⅴ搅拌溶于73gTHF和3.44g吡啶的混合溶剂中，搅拌下滴加2.35g苄胺，然后升温到30℃反应5小时，停止反应。减压蒸出溶剂，加入20ml水，搅拌均匀，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，减压蒸出乙酸乙酯，得白色固体化合物Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步骤F)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，搅拌均匀，再加入16.1933％的HBr乙酸溶液，20℃反应3小时后停止反应。减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。加入125ml水搅拌溶解，溶解澄清后用125ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水层，用5％NaOH溶液调节pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用适量无水Na2SO4干燥，减压蒸出二氯甲烷，得白色固体化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇结晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％，收率87.88％。

报道二、

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，步骤如下：

(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制搅拌转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90℃，加入D-DBTA(3.58g, 0.01mol)，在该温度下反应0.5h，然后在60℃保持1h，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1h，抽滤，再次得到滤饼和滤液；

所得的滤饼用甲醇洗涤，干燥得1.5g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率85.2%，[α]D20=-1.99°(neat)，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.4 %；

所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10，加入二氯甲烷20 mL，静置分液，有机相干燥得1.4g(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，收率79.5%，[α]D20=+1.98°(neat)，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.0%。

报道三、

1、 制备(R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)

500mL烧瓶中，加入47.5g苄胺，通氮气保护，加热至35～55℃，慢慢加入50.0g (R)-1,4-二甲基磺酸基-2-(苄氧羰基-氨基)-丁烷(1)，加完后保持温度20～60℃反应4～48个小时，HPLC检测反应合格后，加入40mL甲醇和200mL水，搅拌2～4个小时，过滤，滤饼用200mL水搅拌洗涤2～4个小时，过滤，得 (R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)湿品55.2g。

2、制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3)

500mL烧瓶中，加入55.2g (R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)湿品、44mL 浓盐酸和23mL水，加热至80～110℃反应4～12个小时，GC检测反应合格后，降至室温，加入90mL×3甲苯萃取除杂，分层，下层水层用30%的氢氧化钠水溶液调至pH=11～14，再加入140mL叔丁基甲基醚萃取，分层，下层水层再用40mL叔丁基甲基醚萃取，分层，合并有机相，减压浓缩，得粗品，经高真空蒸馏得纯品 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3)16.6g，化学纯度98.1%，收率74.1%。

1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.46-1.49 (m，1H)，2.16-2.19 (m，1H)，2.28-2.33 (m，1H)，2.42-2.46 (m，1H)，2.66-2.71 (m，2H)，3.46-3.50 (m，1H)，3.58-3.59(q，2H)，7.22-7.31 (m，5H)。

参考文献

[1][中国发明]CN202010557257.2一种头孢托罗中间体(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210037655.7 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

[3] [中国发明] CN201010289098.9 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法