合成(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺相关衍生物

(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺英文名：(S)-(−)-N-Benzyl-α-methylbenzylamine，CAS：17480-69-2，无色透明液体，属于手性仲胺，经典手性拆分剂、手性合成砌块。常用于有机酸、氨基酸、手性醇的外消旋体拆分；也用作不对称合成的手性配体/有机小分子催化剂中间体，在手性药物、精细化学品合成领域应用。

衍生物

(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-5-环已基戊酸叔丁酯：向在THF(312mL)中的(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺(84.86g,0.402mol)的搅拌的溶液中缓慢地添加n-BuLi(在己烷中的2.5M)(161mL,0.402mol),其中在-78℃冷却。在30分钟后,将还在-78℃的在100mL的THF中的(E)-5-环己基戊-2-烯酸叔丁酯(59.81g,0.251mol)的溶液经由导管转移。将产生的溶液在-78℃搅拌持续3h，然后用饱和的含水NH4Cl(200mL)猝灭。在加温至室温后,除去THF,并将含水层在DCM(3X200mL)中提取。合并的有机层用10%含水的柠檬酸(3X50mL)洗涤以除去过量的胺。然后,有机层用含水的NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥，并将溶剂在真空中除去以给出粗产物。粗产物通过硅胶快速色谱法(0%-2%EtOAc/己烷)来纯化,以给出作为油的标题化合物(97.3g,86%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.80-0.90(m,4H),1.04-1.33(m,9H),1.39(m,9H),1.60-1.74(m,4H),1.82-1.99(m,2H),3.21-3.29(m,1H),3.47(d,J=14.69Hz,1H),3.76-3.84(m,2H),7.20-7.43(m,10H)[1]。

(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯：在(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺2.79ml(13.3mmol)的脱水THF 30ml溶液中,在氩气氛围、-78℃下滴加1.6M正丁基锂正己烷溶液7.80ml(12.5mmol)后,在该状态的温度下搅拌30分钟。然后,在-78℃下加入与参考例108同样合成的(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯1.5g(8.3mmol)的THF 5ml溶液后,在该状态的温度下搅拌1小时。反应结束后,在反应液中加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正已烷:乙酸乙酯=100:0~95:5(V/V)),将含有目标物的组分减压浓缩,从而以微黄色油状物形式得到标题化合物1.53g(收率47%)。质谱(CI,m/z):392[M+1]⁺[2]。

参考文献

[1] 研究三角协会. 改进的爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途:CN201680081397.9[P]. 2018-09-28.

[2] 宇部兴产株式会社. 取代二氢吡咯并吡唑化合物:CN201580058700.9[P]. 2017-08-18.