不同胶原蛋白的来源和其潜在的化妆应用

概要

胶原蛋白是一种纤维状蛋白质，它与人体结缔组织(主要是皮肤、关节和骨骼)相一致。由于其在生物结构中的结缔作用，这种分子是许多生物体中含量最丰富的分子之一。

由于胶原蛋白的丰度、强度以及与皮肤老化成正比的关系，其在化妆品行业中引起了极大的关注。随着时间的推移，胶原纤维受损，厚度和强度下降，这与皮肤老化现象密切相关[Colageno para todo. 60 y mas.2016.http://www.revista60ymas.es/InterPresent1/groups/revistas/documents/binario/ses330informe.pdf.]。

作为一种产品，化妆品行业将胶原蛋白作为不同治疗方案的成分，使使用者变得更年轻和健康，常见体现在面霜，骨和软骨再生营养补充剂，血管和心脏重建营养补充剂，皮肤再生补充剂和皮肤柔软营养补剂等[J App Pharm Sci. 2015;5:123-127]。

如今，生物分子可以通过从植物和动物等天然来源提取，再者通过重组蛋白生产系统提取，包括酵母、细菌、哺乳动物细胞、昆虫或植物。还有模仿胶原蛋白特性的人工纤维提取来源，如商业上 KOD的人工聚合物。

由于其使用的增加，到2025年胶原蛋白的市场规模超过66.3亿美元[按来源分类的胶原蛋白市场（牛、猪、家禽、海洋）、按产品分类的胶原蛋白市场（明胶、水解胶原）、按应用分类的胶原蛋白市场（食品和饮料、医疗保健、化妆品）、按地区以及各细分市场预测，2014-2025，Grand ViewResearch http://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/collagen-market. Published 2017.]然而，没有多少研究来确定哪种胶原蛋白类型最适合用于化妆品，为此，本文将尝试从总体上阐明这一无人关注的问题。

关键词

动物来源、胶原蛋白、化妆品行业、化妆品、人工合成

1、背景

自人出生以来，美就一直是反应社会和外观情况的一个方面。这方面的一个例子就是所谓的“美痕”标准，它可以是哥伦比亚土著阿莫唑尼人认为的皮肤上的纹身符号，或者是西方文化中常见的“容光焕发”和“曲线美”的形象。¹，²如今，年轻健康的皮肤是这个时代消费者认可的必要标准，这致使能够改善皮肤纹理以达到所需光滑和年轻外表的研究和替代品增加。

市场上最常见的产品中，消费者可能会遇到如皮肤剥离剂、美容膏、电流和含有可改善皮肤状况的水解生物分子³的口服补充剂。所有这些技术都有一个共同目标即促进使用者皮肤中胶原蛋白的产生增加或更替。

胶原蛋白是人体产生的最丰富的蛋白质之一。它通过在细胞结构上形成支撑网来确保身体组织的稳定性和强度。⁴随着时间的推移，纤维会被破坏，作为众多影响之一它会使皮肤生成不期望的皱纹。经过准确的研究，已证实当受试者摄入水解蛋白后，受损的纤维可以被新的纤维替代。这刺激了胶原蛋白的产生从而有助于恢复和改善组织外观。6，7因此，化妆品行业在将这种生物分子结合到几种可用的产品上已做出了巨大的努力。

经证实，胶原蛋白水解物已显示出生物活性如：抗氧化活性、降压活性、降脂活性以及对受损皮肤的修复活性。此外，据观察胶原蛋白的这种特殊表现在皮肤中具有双重作用：首先为弹性蛋白和胶原蛋白的形成提供基本要素，其次作为成纤维细胞的配体或结合受体刺激先前提到的成分和透明质酸。⁹

值得一提的是，胶原蛋白有不同的类型，但很少有人去了解哪种类型最适合化妆品的应用。通过本文，读者可以了解到迄今为止哪些是被熟知的胶原蛋白类型，哪些是化妆品行业中最常用的胶原蛋白，其现有来源，以及在化妆品行业一般范围内分子使用的未来趋势。

2.1胶原蛋白的定义

根据蛋白质数据库，胶原蛋白是人体中最丰富的结构蛋白，它为人体各组织组织，如肌腱、皮肤和牙齿（胶原蛋白连接到矿物晶体）提供支持。所有具有三螺旋多肽链结构的蛋白质¹⁰(图1)都属于胶原蛋白家族，目前已确定了26种类型。¹¹

三多肽纤维的直径可达10-500nm，分子量约为285kDa，长度为1400个氨基酸，每三个残基就有一个甘氨酸14，15，这些方面赋予了它独特的纤丝螺旋结构。

图1：胶原蛋白三螺旋结构47

胶原纤维通常是白色的，不透明的，且在组织中易被识别。胶原纤维被认为是一种具有高抗拉强度和低延展性的粘弹性材料。其等电点约为pH5.816；就温度而言，大多数哺乳动物原纤维的收缩温度(Ts)在62°到65°之间，而鱼类原纤维收缩温度在38°到54°之间。另一方面，变性温度Tm比Ts低25°C-30°C。17.

众所周知，胶原蛋白是一种具有低免疫原性的分子，减少了摄入或注射到异体时产生排异的可能性。唯一能够引起免疫反应的部分是链的螺旋区域和端肽区域。18

尽管这种分子具有低抗原性，但它可以通过修饰来消除任何免疫反应。  另一种方法是通过加热或化学处理由蛋白酶或交联结构对非螺旋切面的降解来消除带状结构。20

2.2 胶原蛋白的类型和用途

到目前为止，这种分子已经被分为26种不同的类型，根据其结构、链键和在人体中的位置分为8个家族。在这些分类中，可以发现原纤维形成、基底膜、微纤维、锚定纤维、六边形网络形成、中断三螺旋纤维相关胶原[FACIT]、跨膜和多重蛋白。11最常见的群体的特征结构如图2所示。

图2：显微镜下最常见的胶原群

如图A；原纤维形成(I型胶原)，48如图B；基底膜(IV型胶原)49

如图C，微纤维(VI型胶原蛋白)，50如图D，锚定纤维(VI型胶原蛋白)，51如图E，FACIT(XIII型胶原蛋白),52如图F，跨膜(XIII型胶原蛋白）

这些分子有多种应用用途。其中，它被作为玻璃中的锚点和细胞培养细胞球，人工血管的生物材料，21皮下注射的微粒材料，22组织支架的再生材料22，以及作为明胶、胶水和化妆品的原料，15也用于口服水解物的生产，3以及表1所列的其他诸多用途。

值得一提的是，尽管已经发现了许多类型的胶原蛋白，但目前只有原纤维形成的胶原蛋白是最常用于纠正目的的类型。在化妆品行业中，胶原蛋白因其可用性、生物相容性和生物降解性而成为化妆品配方的可选原料。23使得在衰老过程中胶原蛋白成为了选择目标，这主要发生在真皮中，其中I型和III型胶原蛋白构成了该皮肤层的90%，I型胶原蛋白占60%-80%，II型胶原蛋白占15%-20%。24

以下章节中，我们将描述化妆品行业最相关的胶原蛋白来源，由于目前的综述范围集中在化妆品中胶原蛋白的应用，因此医疗用途的胶原蛋白将不进行描述。

表一：胶原蛋白的类型、行业用途或在人体中的功能

2.3天然来源

胶原蛋白可以从动物或者蔬菜中获得。动物来源的胶原蛋白，最常见的是牛，猪，25人胶原蛋白，以及海洋生物，如鳞片鱼8,9和鱼皮11。在这些动物来源中，牛胶原蛋白通常被用作口腔外伤口26和身体烧伤的临时覆盖物。由于它的有用性和生物相容性，牛胶原蛋白被广泛的应用。27相反，猪胶原蛋白基质有可能用于软组织移植。28它提供了一种作为自体移植替代品的生物相容性外科材料。29

陆生生物来源包括鸡、袋鼠尾巴、老鼠尾巴肌腱、鸭脚、马肌腱、鳄鱼皮、鸟脚、羊皮以及青蛙皮。I型和II型来源于马的皮肤、软骨和屈肌。I型、II型、III型和V型来自鸡颈。IX型见于鸡胚胸骨软骨，I型和III型源于皮肤，IV型源于肌肉组织。30

上述来源的胶原蛋白便宜且容易获取，但经过长期使用和具体表征，这些来源的胶原蛋白往往具有过敏性和错误折叠性，会引发如成骨不全症等多种疾病。31，32为解决这一问题，便对第1节中所提到的分子进行了一些修饰，并研究了新来源的胶原蛋白。另一可行的天然来源是海洋胶原蛋白。有报道称，此胶原蛋白无疾病传播风险，且被FAD许可为GRAS级（公认为是安全的），33由于许多身体部位含有此胶原蛋白所以这也是一种廉价的生产原料，最终被人类所浪费。表2列出了一些最常见的海洋胶原蛋白来源。

表2：可提取的海洋生物来源的胶原蛋白和物种42

2.4合成来源

胶原蛋白被广泛用于帮助凝血、愈合和组织重塑。动物源(天然)胶原蛋白在许多临床中都有应用，但它在炎症、批次间变异和可能的疾病转染中的作用仍存在一些问题。18为了避免免疫问题，人们研究发现了一些合成来源，如，商业上名为KOD的材料。

这是一种由36个氨基酸组成的合成蛋白质，可以自组装成三螺旋纳米纤维和水凝胶；它模仿天然胶原蛋白，可以改进基于天然胶原蛋白的商业海绵或疗法。肽序列为（Pro-Lys-Gly）（Pro-Hyp-Gly）（Asp-Hyp-Gly），单字母氨基酸缩写为（P-K-G）（P-O-G）（D-O-G），命名为KOD（图3）。18

这种材料在蛋白质结构、折叠方面以及可以促进血小板活化和粘附的促凝部分与天然胶原蛋白具有理论上的相似之处。18由于其能捕获红细胞以止血因此KOD可以用作止血剂或凝血剂。KOD还能结合并激活血小板形成凝块，促进愈合而不引起炎症。34

图3：(A)（类似于天然胶原蛋白的纤维网络（SEM，比例尺 1 μm）。(B) 合成胶原蛋白基质形成刚性凝胶，可抵抗镊子和其他方法 的机械处理13

另一种胶原蛋白的合成来源是利用重组技术以生产高质量和动物源性的无污染胶原蛋白。这种重组的胶原蛋白已经在哺乳动物细胞，昆虫细胞培养物、酵母中产生，并且主要在植物细胞培养物中产生。已有记录植物来源的重组胶原蛋白是通过烟草、转基因玉米种子和大麦来生产。35它们大多作为海绵在骨骼、眼部以及皮肤上应用，但是最近多将其作为纤维和凝胶，同样这些重组胶原蛋白就处理能力和治疗效果方面与动物胶原蛋白相比具有优势。

尽管这都是有潜力的标志，但是重组技术仍存在一些缺点，如成本高，产量低、系统中缺乏辅酶因子和生物酶，而这对生物功能和生物活性胶原蛋白的稳定形成至关重要。这些缺陷使得动物胶原蛋白仍是研究和临床领域上的标准使用。36

虽然已经发现了一些合成的胶原蛋白来源，但还有另一种天然的安全来源即：海洋动物。以淡水或咸水鱼类、海星、水母、海绵、海胆、章鱼、鱿鱼、墨鱼、海葵、对虾的骨头、皮肤、鳍、鳞片等为主要原料，相比于陆生动物源，它们具有分子量低、吸收率高、几乎可以忽略的生物污染物和毒素以及低炎症反应等。22表2列出了一些天然安全的胶原蛋白来源和种类。

这些海洋胶原蛋白由于无疾病传播风险和高产量被认为是优秀的替代来源。然而，胶原蛋白在各种应用中的使用往往取决于热稳定性，这与机体的体温和生存环境有关。海洋胶原蛋白以及它的低热稳定性限制了其应用。37

2.5化妆品行业中的胶原蛋白

如前所述，胶原蛋白因其生物作用而得到认可，且在化妆品、配药、以及临床领域具有巨大的应用潜力。38最主要、最丰富的胶原蛋白是I型、II型和III型胶原蛋白;它们形成组织的结构性原纤维，而其它的胶原蛋白仅参与这些原纤维与其它原纤维的联结。21基于这个原因，其他类型的胶原蛋白还尚未应用到化妆品产品中。

至于纤维形成胶原蛋白，I型最常用于多种化妆品的产品制造中，因为它与人体具有高度的生物相容性，I型胶原蛋白被认为是黄金标准。在组织工程中，生物材料主要是纤维形成胶原蛋白(I、II、III、V、XI型)。此外，I型胶原蛋白被用作化妆品、牙科复合材料、皮肤再生模板、生物降解基质和眼科领域胶原遮盖的成分。其他非化妆品行业中此胶原蛋白的应用是作为酶生产中的固体支持微载体。39           

对于胶原蛋白的来源，研究人员和开发人员正在关注不同的方面，以避免使用牛胶原蛋白，因为前文提到过此类蛋白质的错误折叠和过敏性。例如，海洋胶原蛋白(I型)被认为是极好的功能性成分，也因为它的来源便宜，并避免了牛海绵状脑病(BSE)40，使其成为了吸引产品开发人员的一个选项。

正因如此，它开始应用在有高效和生物相容性需求的领域。例如，在医疗领域，由于其低免疫原性，它通常被用作人工皮移植，伤口辅料，神经导管的移植物。现今，在化妆品领域，它的特性用于开发具有高度保湿作用的面霜和啫喱，但是也可以预见其他的特性，如抗衰、抗皱、抗紫外线辐射以及治愈伤口。41在化妆品配方中加入这种物质与它的成膜特性有关，当它被涂在皮肤上时，可以减少皮肤的表皮水分流失，保护皮肤免受腐蚀性元素的侵害。42

尽管存在牛海绵状脑病的风险，牛胶原蛋白仍然是提取和合成胶原蛋白基产品的常用来源。猪源类是提取胶原蛋白及相关产品的第二常用来源;尽管如此，海洋胶原蛋白市场预计将在预测年份内会以最快的速度增长并位居首位。43

2.6结论——未来前景

胶原蛋白是在动物界中发现的最丰富的蛋白质，我们发现不同类型的胶原蛋白在我们体内具有特定功能；每种类型的胶原蛋白根据其结构特征表现出不同的特殊性。22以胶原蛋白为基质的生物材料因为其胶原蛋白的来源因此具有优越的生物相容性和低免疫原性，44因而对于组织工程和再生医学非常重要。

更多类型的此类蛋白质未被发现，同样避免传染病和免疫问题的可代替性来源的蛋白质也是如此。40正是因为如此，对确定未来可用的各种尚未探索的胶原蛋白来源的研究仍在继续。22

2016年，全球胶原蛋白市场（图4）的规模估计为37.1亿美元，预计未来几年将出现大量增长，到2025年预计将达到66.3亿美元。这主要是由于对饮料和食品、化妆品和保健品以及前面提到的其他产品的需求不断增长；这种增长可归因于不断增长的全球人口。412017年至2025年期间，全球组织工程胶原生物材料市场可能会以 10.4% 的强劲 CAGR（复合年增长率）发展。42

有必要指出的是，由于现在存在所有类型的胶原蛋白，所有化妆品和药品都应说明它们在其配方中使用的胶原蛋白类型以及原因。不仅要知道它在体内会产生什么样的作用，还要知道所用胶原蛋白的来源因为这可能会干扰患者的体内平衡。

所有已经发现的天然胶原蛋白来源以及合成胶原蛋白来源的发展都对胶原蛋白工业产生了巨大的影响。预计在未来的几年里，其影响会越来越大，由此可见化妆品行业的研究领域将会迎来新的强大而有趣的机遇。