伏格列波糖的制备工艺

背景及概述

我国糖尿病( DM) 发病率逐年升高。目前，治疗DM 的药物主要有几类: α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、餐时血糖调节剂、钒类化合物、胰岛素、调脂治疗药、NO 合成酶抑制剂、β3-受体激动剂等。其中，α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制α-葡萄糖苷酶，减少和推迟肠道吸收碳水化合物，降低餐后高血糖，对Ⅱ型DM 进行有效治疗。已经上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。

Takeda 公司于1994 年在日本推出伏格列波糖片。主要用于抑制餐后高血糖，可以用于预防DM并发症，副作用发生的几率很小，是治疗DM 一种有效药物。

制备

伏格列波糖合成路线如图1所示，以葡萄糖内酯为关键中间体，经还原胺化制备。

图1伏格列波糖合成路线

1的合成

将葡萄糖一水合物19.8 g( 100.0 mmol) 和乙酸钠15.0 g( 163.0 mmol) 混合研磨后，转移至三口瓶中，加入Ac2O 120 mL，搅拌下于120 ℃反应2 h。倒入冰水( 300 g) 中，剧烈搅拌，有固体析出，置冰浴中静置2 h。抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，用无水乙醇-环己烷重结晶得全乙酰化葡萄糖( A) 27.1 g，产率69.5%。在茄形瓶中加入A 20 g( 51.0 mmol) 和对甲基苯硫酚9.5 g( 76.0 mmol) 的CH2Cl2( 150 mL)溶液，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加BF3·Et2O 13mL，滴毕，于室温反应5 h( TLC 检测) 。加入蒸馏水( 50 mL) 稀释，慢慢加入固体NaHCO3至pH 7。用CH2Cl2( 500 mL) 稀释后，分别用饱和NaHCO3溶液( 2 × 50 mL) ，饱和NaCl 溶液( 2 × 50 mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥; 减压浓缩，残余物用无水乙醇-环己烷重结晶得白色针状晶体。

2的合成

在茄形瓶中加入117.6 g (40.0 mmol) 的MeOH/CH2Cl2溶液，搅拌下加入MeONa 50 mg，于室温反应30 min( TLC 检测) 。加入阳离子交换树脂中和，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色糖浆( 2) ，直接进行下步反应。

3的合成

将2 溶于DMF( 200 mL) 中，冰水浴冷却，搅拌下分批加入NaH 10.4 g( 6.5 eq) ，加毕，于室温反应30 min。冰水浴冷却，滴加BnBr 28.5 mL( 6.0 eq) ，滴毕，反应1 h; 于室温反应反应6 h( TLC 检测) 。冰水浴冷却，缓慢加入蒸馏水( 50mL) 终止反应( 出现大量气泡) 。用1 mol·L-1盐酸调至pH ＜ 1，出现大量黄色颗粒，置冰箱(-18℃) 中静置3 h。过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得黄色固体3 25.2 g;

4的合成

在反应瓶中加入3 19.4 g( 30.0 mmol) 的丙酮/水溶液，搅拌下分批加入N-溴代丁二酰亚胺( NBS ) 18.7 g ( 105.0mmol) ，加毕，于室温反应30 min( TLC 检测) 。减压蒸除大部分丙酮，析出白色固体，加入1 mol·L-1盐酸( 200 mL) 稀释，置冰箱(-18 ℃) 中静置3 h。抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，用无水乙醇-环己烷重结晶得白色絮状固体4 15.3 g，收率95%

5的合成

在反应瓶中加入4 5.4 g( 10.0 mmol) 的DMSO(40 mL) 溶液，搅拌下滴加Ac2O 20 mL，滴毕，于室温反应12 h。加入饱和NaHCO3中和Ac2O;加入CH2Cl2 100 mL，依次用水( 2 × 25 mL) 和饱和NaCl 溶液( 2 × 25 mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色油状液体。

6的合成

在反应瓶中加入二异丙基胺850 μL ( 6.0mmol) 的干燥THF( 6 mL) 溶液，冰盐浴冷却至－ 5℃ ～-10 ℃，搅拌下滴加丁基锂的正己烷溶液2.4 mL( 6.0 mmol) ，滴毕，反应1 h 得LDA 溶液。在反应瓶中加入5 1.60 g ( 3.0 mmol) 的CH2Cl2( 15 mL) 溶液，冷却至－70 ℃，搅拌下滴加LDA 溶液，滴毕，于－70 ℃反应1 h( TLC 检测) 。加入1 mol·L-1盐酸20 mL 终止反应，用CH2Cl2( 200 mL) 稀释，依次用1 mol·L-1 HCl ( 2 × 30mL) ，饱和NaHCO3

溶液( 2 × 30 mL) ，饱和食盐水( 2 × 20 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体。

7的合成

在反应瓶中加入6 1.84 g( 2.9 mmol) 的二甲醚( DME，20 mL) 溶液，冰浴冷却下分批加入NaBH4 190 mg( 5.0 mmol) ，加毕，于室温反应6 h。减压浓缩，残余物加水( 20 mL) 分散用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取，合并萃取液，依次用1 mol·L-1盐酸( 2 × 15 mL) ，饱和NaHCO3溶液( 2 × 15mL) 洗涤，用无水Na2SO4干燥后浓缩得淡黄色油状液体。

8的合成

在反应瓶中加入DMSO 1.2 mL ( 8 eq) 和CH2Cl2 15 mL，搅拌使其混合; 冷却至－ 70 ℃，滴加三氟乙酸酐( TFAA) 1.16 mL( 4 eq) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液，滴毕，反应30 min; 滴加7 1.18 g( 1.9 mmol) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液，滴毕，反应1h。加入Et3N 2.3 mL，反应15 min。逐渐升温至0 ℃，加入冰水( 10 mL) ，搅拌15 min 后加入CH2Cl2( 100 mL) 稀释，分别用1 mol·L-1 盐酸( 2× 15 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL) 、饱和食盐水( 2 × 20 mL) 洗涤，经无水Na2SO4干燥后浓缩。

9的合成

在反应瓶中加入三丁基氯化锡1.50 g 的乙醚( 5 mL) 溶液，冰水浴冷却，搅拌下分批加入Li-AlH4 60 mg，加毕，反应15 min; 升至室温，反应3h。加适量冰水，搅拌至无明显气泡冒出为止。加入乙醚50 mL，用冰水( 2 × 25 mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩得无色澄清透明液体三丁基锡，Ar 气氛下保存备用。在反应瓶中加入8 745.2 mg( 1.2 mmol) 的干燥甲苯( 10 mL) 溶液，搅拌下加入偶氮二异丁腈( AIBN) 40 mg( 0.24 mmol) ，三丁基锡1.22 g( 4.2mmol) ，氩气保护下升温至100 ℃反应1 h。冷却至室温，加入乙酸乙酯50 mL，分别用1 mol·L-1盐酸( 2 × 20 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。

10的合成

在反应瓶中加入9 440 mg( 0.8 mmol) ，2-氨基-1，3-丙二醇218.4 mg( 3 eq) 和甲醇5 mL，搅拌使其溶解; 于30 ℃反应18 h。加入NaBH3CN 202mg( 4 eq) ，反应26 h( TLC 检测) 。减压浓缩，加入5 mL 蒸馏水，慢慢滴加1 mol·L-1盐酸至没有气泡冒出为止。用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取，合并萃取液，依次用1 mol·L-1 盐酸( 2 × 10 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 10 mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色液体。

11 的合成

在反应瓶中加入10 300 mg( 0.48 mmol) ，甲醇15 mL 和甲酸1 mL，搅拌使其混匀; 加入催化剂10% Pd-C 80 mg，通入H2，于35 ℃ 反应18 h( TLC 检测) 。加入Et3N 中和至中性，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇( 20 mL) 洗涤，合并滤液与洗液，浓缩后加入蒸馏水20 mL 稀释，用二氯甲烷( 3 × 10 mL) 萃取，水相经冷冻干燥得白色固体。

参考文献

[1] 李仲振，合成伏格列波糖的工艺改进[J]合成化学，Vol.21，2013. No.4，499 ～ 504