西他沙星的制剂研究及其临床应用

随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)和耐氟喹诺酮类等病原菌的不断出现,使临床对新抗生素的需求十分迫切。西他沙星(sitafloxacin,代号DU-6859a) 为四代氟喹诺酮类,系由第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日本首次上市,剂型为片剂和10%细粒剂。化学名为7-[(7S)-氨基-5-氮杂螺(2,4)庚-5-基)8氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基)4,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,分子量为436.84。

西他沙星抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其他抗菌药物无交叉耐药性,疗效价格比有优势,方便工业化生产,尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了新的选择。

作用机制

喹诺酮类的作用靶酶为DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。DNA促旋酶是由2个GyrA亚基和2个GyrB亚基两部分组成的四聚体,其中A亚基负责DNA染色体的断裂和重接，B亚基则负责ATP 水解过程中的能量转移,通过抑制A亚基切口和封口而阻碍细菌DNA合成,最终导致细胞死亡。拓扑异构酶IV为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体,在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用,其中C亚基负责DNA断裂和重接,E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代 DNA链的分离。

日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶IV,具有双重作用机制。其对肺炎链球菌中DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制活性明显优于环丙沙星和左氧氟沙星，且其抑制作用强度较后二者更加均衡,其IC50 DNA促旋酶/IC50拓扑异构酶IV的比值为0.62,明显小于左氧氟沙星(2.8) 和环丙沙星(13)的该比值,这一比值可能具有重要的临床意义,预示着在西他沙星治疗期间出现耐药株的风险将大为降低,发生第一步和第二步选择性耐药突变的几率低于其他氟喹诺酮类药物[3]。

制剂研究

优选西他沙星片处方工艺,通过数学模型确定放大工艺参数。方法以体外溶出相似性(相似因子f2≥50)为评价指标筛选处方工艺,通过数学模型确定放大工艺参数。结果，制剂配方为西他沙星片50mg,甘露醇50mg,玉米淀粉36mg,低取代羟丙纤维素18mg,硬脂酸镁1mg,3％的羟丙基纤维素水溶液适量,薄膜包衣预混剂(欧巴代),包衣增重3％;关键工艺参数为制粒转速80r/min,制粒时间2min。结论，所开发的西他沙星片与原研药体外溶出曲线相似,处方、工艺参数合理,可用于指导西他沙星片商业化生产[1]。

采用湿法制粒制备西他沙星薄膜衣片,并对其进行影响因素考察。方法以f2相似因子为考察指标,对处方中填充剂用量、崩解剂用量、原料粒径、片芯硬度及包衣增重为单因素进行处方工艺考察，对优化后处方所制制剂进行影响因素(高温、强光、高湿)考察。结果，最佳处方为填充剂用量每片90.75mg、崩解剂的用量每片11.27mg、原料过80目筛、片芯硬度为70～90N及包衣增重3.5％,制剂溶出度达90％以上,影响因素试验中制剂的稳定性均较好。结论，该制备工艺可行,可为工业化生产提供理论依据[2]。

临床应用

西他沙星对呼吸道和泌尿生殖道感染非常有效。一项针对复杂性尿路感染患者的微生物学试验结果表明,在所鉴定的302株临床分离致病菌中,大肠埃希菌和粪肠球菌所占比率分别为28%和24%。这些大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药率为31%(MIC>2mg/L),而在喹诺酮耐药决定区发生了氨基酸取代的大肠埃希菌占其中的55%，但其中许多仍对西他沙星敏感。西他沙星的总清除率为95%,其中对大肠埃希菌的清除率为89%,对左氧氟沙星耐药株(MIC8~32mg/L)的清除率为74%,对粪肠球菌的清除率为99%。

一项针对20例重度感染患者(其中1例之前曾接受抗菌治疗但未成功)进行的标签公开I期临床试验结果表明，西他沙星在治疗对糖肽疗法无应答的MRSA感染者(11例)和耐万古霉素屎肠球菌感染者(9例)的临床成功率分别为36%和55%。

由Feldman等在南非进行的公开、随机、多中心II期临床试验比较了西他沙星(400mg,qd)与亚胺培南/西司他丁(500mg,tid)对176例肺炎住院患者的治疗效果。结果表明,西他沙星组和对照组在第1次或第2次随访评价中所获得的微生物清除率分别为90%~95%和100%，而2个治疗组中可评价病例的治愈率均为94%~97%，且2组的意向治疗病例治愈率(91%)也相当。据此认为,西他沙星可能在安全性、耐受性及临床疗效方面均与对照药相当[3]。

参考文献

[1] 张天可,黄道明. 西他沙星片制备与工艺放大研究[J]. 中国医药导报,2022,19(13):38-41,46.

[2] 刘宝枚,李维刚,乔世琴. 西他沙星薄膜衣片的制备及稳定性考察[J]. 国外医药（抗生素分册）,2014,35(6):268-270. DOI:10.3969/j.issn.1001-8751.2014.06.009.

[3] 雷妮,高嵩,陈卫东,等. 西他沙星的药理和临床评价[J]. 中国临床研究,2010,23(10):930-932.