伏格列波糖的药理作用是什么

背景及概述^[1]

伏格列波糖是日本武田药品工业株式会开发研制的新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂，口服后能竞争拮抗性地抑制倡导内双糖类水解酶，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。1994年首次在日本上市，用于治疗糖尿病餐后血糖升高。此外，本品于吡咯列酮组成复方用于改善糖耐量。目前上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有伏格列波糖和阿卡波糖，与阿卡波糖比较，伏格列波糖活性更高，用药剂量更小；α-葡萄糖苷酶的选择性更高，肠道副作用更低。由于伏格列波糖的作用机理是延缓葡萄糖的生成和吸收，因此降糖作用更加稳定，又加上伏格列波糖不刺激胰岛素地分泌，因此餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象。单独使用和其他降糖药物联合使用同样有效，联合用药时还能使服药与降糖作用更加同步，减少其他降糖药物的用量，降低出现低血糖的危险，减少肥胖等副作用。临床评价良好，其销售额逐步上升。目前国内上市的产品中，例很有胶囊制剂，即使有，也存在着诸多缺陷。例如，中国专利公开的一种伏格列波糖胶囊及其制备方法，胶囊包括：伏格列波糖、崩解剂、稀释剂、润滑剂及助流剂；崩解剂选自淀粉、改良淀粉、纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、竣甲基淀粉钠、交联梭甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、胶体硅酸镁铝中的一种或几种；所述的稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、硫酸钙、高岭土、糊精、氯化钠中的一种或几种。在该申请中，由于其崩解较慢，胶囊壳溶胀速率慢，减少了伏格列波糖的在体内的利用。

药理作用^[2]

伏格列波糖为口服降血糖药，选择性抑制小肠壁细胞双糖类水解酶α-葡萄糖苷酶的活性，延缓摄入的碳水化合物的降解，延迟双糖水解、糖分的消化和吸收，从而使餐后血糖水平降低。

适应证

伏格列波糖可改善糖尿病餐后高血糖。适用于经饮食控制、体育锻炼未取得明显效果时，或者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂仍不能满意控制血糖的患者。

用法用量^[2]

通常每次0.2mg，一日3次，餐前口服，服药后即刻进餐。若疗效不明显，可增至每次0.3mg。

不良反应^[2]

1.严重的不良反应：低血糖，有时出现腹部胀满、肠排气增加等，偶尔出现肠梗阻、急性重型肝炎、严重肝功能障碍或黄疸等。

2.其他不良反应：腹泻、软便、肠鸣、腹痛、便秘、食欲不振、恶心、呕吐、烧心、口腔炎、口渴、味觉异常、肠壁囊样积气症、皮疹、瘙痒、光敏感、头痛、眩晕、蹒跚、贫血、血小板减少、麻痹、颜面浮肿、蒙眬眼、发热感、倦怠感、乏力感、高钾血症、血清淀粉酶上升、高密度脂蛋白降低、发汗、脱毛等。

禁忌^[2]

1.严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者禁用。

2.严重感染、手术前后或严重创伤的患者禁用。

3.对本品过敏者禁用。

注意事项^[2]

1.有腹部手术史或肠梗阻史、伴有消化和吸收障碍的慢性肠道疾病、勒姆里尔德(Roem-held)综合征、重度疝、大肠狭窄和溃疡、严重肝肾功能障碍及正在服用其他降血糖药物的患者慎用。

2.服药期间应定期监测血糖。

3.如出现低血糖，应使用葡萄糖纠正，而不宜使用蔗糖。

药物相互作用^[2]

1.合其他用降血糖药物(如磺酰胺类及磺酰脲类药物、双胍类药物、胰岛素制剂、胰岛素增敏剂)时，应考虑发生低血糖的可能性，慎重地从低剂量开始给药。

2.与β受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、氯贝丁酯类血脂调节药、华法林等合用时，可增强本药的降血糖作用。

3.与肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素等合用时，本药的降血糖作用减弱。

规格^[2]

片剂：0.2mg。

制备^[3]

步骤1：制备四-o-苄基-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇

环境温度，将2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-苄基-5-氧-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇(35.0g，63.4mmol)的甲醇(350ml)溶液中并搅拌60分钟。然后，在该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(sodiumcyanoborohydride)(14g，222mmol)。加入浓盐酸调节pH至约8.0，搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并浓缩获得淡黄色糖浆状的标题化合物。产量：38.6g，HPLC纯度：90.0％

1HNMR(CDCl3)，δ：1.60(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，1.92(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.75(1H，m)，3.20(1H，d，J＝8.4Hz)，3.44(1H，m)，3.50-3.69(7H，m)，4.10(1H，m)，4.39(2H，s)，4.56-4.94(6H，m)，7.22-7.36(20H，m)

步骤2：制备盐酸伏格列波糖

将5％钯碳(13g)和4％氯化氢溶液(20ml)加到四-o-苄基-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇(13.0g，20.73mmol)在甲醇和四氢呋喃(1∶1，260ml)的溶液，室温，3.0-3.5Kg/cm2下该混合物振荡氢化3小时。固体过滤除去并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤的液体。然后，在获得的残余物中加入乙醇，完全回收溶剂。该过程重复数次，以除去痕量水。然后加入甲醇(35ml)，室温搅拌1小时。过滤产物，获得为白色结晶固体的盐酸伏格列波糖。

产量：5.0g

1HNMR(D2O)，δ：1.94(1H，d，J＝3.0，16.2Hz)，2.33(1H，d，J＝2.1，16.2Hz)，3.60-3.70(4H，m)，3.80-4.0(7H，m)

步骤3：制备伏格列波糖

将20％三乙胺的甲醇溶液加到盐酸伏格列波糖(5.0g，16.47mmol)在40ml甲醇的悬浮液中，调节pH至约8.8-9.0。该悬浮液变清澈，然后结晶出游离碱。搅拌1小时，过滤并用甲醇洗涤，获得为白色结晶固体的伏格列波糖，该产物可从甲醇重结晶。

产量：3.0g，HPLC纯度：99.9％

1HNMR(D2O)，δ：1.55(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，2.10(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.9(1H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.59(2H，m)，3.64-3.80(5H，m)3.88(1H，t，J＝9.6Hz)

主要参考资料

[1] CN201410854236.1一种伏格列波糖胶囊及其制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] CN200480033996.0制备伏格列波糖的方法