从黄芩苷到青蒿琥酯，谈中药治疗哮喘的研究进展

哮喘是一种常见的气道慢性炎症性呼吸系统疾病。由于空气质量下降和肥胖等因素，患者数量持续增长，哮喘已成为亟待解决的全球公共卫生隐患之一。哮喘异质性高，临床表现多样，主要有喘息、气促、胸闷、可逆气流受限等症状，常伴有气道高反应性、气道炎症浸润和气道结构重塑。西医临床上用于治疗哮喘的药物主要包括糖皮质激素、β受体激动剂、白三烯受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂等。这些药物虽然药效迅速，能快速缓解哮喘症状，舒张气道，控制炎症，但仍存在一定弊端，长期用药会使部分患者出现激素抵抗或产生耐药性，长期糖皮质激素治疗会导致机体免疫力下降、代谢紊乱、骨质疏松等副作用。我们来看看中药治疗哮喘的作用机制与研究进展。

中药单体

研究证实，黄芩苷( Baicalin) 、姜黄素( Curcumin) 、青蒿琥酯( Artesunate) 等中药单体具有显著的抗哮喘功效，且通过分子机制研究，发现这些中药单体能同时作用于多条信号通路，表现出多靶点、多途径、综合治疗的作用。

黄芩苷取自多年生草本植物黄芩的根部，是一种黄酮类化合物，作为黄芩主要活性成分之一，具有抑炎杀菌、解热镇痛、镇静降压等功效。研究表明，口服黄芩苷可能通过抑制磷酸二酯酶4( Phosphodiester- ase 4，PDE4) 、核转录因子-κB或CC 趋化因子受体 7( CCR7) 和CCL19/ CCL21 减轻卵蛋白( ovalbumin，OVA) 诱发的小鼠哮喘症状，降低支气管肺泡灌洗液( bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 中的炎性细胞浸润，显著改善哮喘小鼠肺功能。黄芩苷还能通过抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3表达，上调BALF中IL-10和Foxp3 表达，恢复Th17 /Treg 的平衡，显著减轻OVA + LPS 诱导的哮喘小鼠中肺和气道组织的炎症反应及黏液分泌，对哮喘具有保护作用。

姜黄素取自姜黄、郁金等姜黄属植物根茎，是一种多酚类物质，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、护肝、镇痛、抗癌等作用，对哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在 OVA 引喘的大鼠模型中，姜黄素可通过抑制哮喘大鼠肺ERK1/2通路激活而减轻气道慢性炎症和结构重塑。姜黄素能降低哮喘大鼠肺部 TGFβ1 表达，抑制其气道平滑肌细胞增殖。在作用机制上，与阻断 NF-κB 信号活化、调节 Treg /Th17分化平衡、调控核因子E2相关因子 ( nuclear factor E2-related factor， Nrf -2) /血红素加氧酶-1( heme oxygenase，HO-1)氧化途径、抑制 Notch1-GATA3 信号通路、激活Wnt /β-catenin信号通路等有关。另有研究显示，姜黄素鼻内给药也能通过抑制MAPK/NF-κB 通路和 MMP -9 的表达改善气道炎症、气道阻塞和肺纤维化。

青蒿素及其衍生物除抗疟活性外，还具有消炎、调节免疫等作用，对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病具有一定疗效。研究报道，青蒿素可调节哮喘患者外周血单个核细胞中 Th17 /Treg 的比例，通过改善 Th17 /Treg 免疫失衡而缓解哮喘症状。双氢青蒿素为青蒿素的一种半合成衍生物，对于OVA 致敏的小鼠哮喘模型，双氢青蒿素灌胃治疗可通过抑制 ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB 激活，显著减少浸润性炎症细胞、Th2 细胞因子、OVA 特异性IgE 水平，还可减弱 OVA 诱导的肺组织中 Muc5ac 表达，缓解黏液高分泌。青蒿琥酯是青蒿素的另一种衍生物，具有抑制脂质过氧化、抗气道炎症、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。与 OVA 诱导的大鼠哮喘组相比较，青蒿琥酯治疗的大鼠肺组织支气管壁厚度、平滑肌厚度显著下降，炎症细胞浸润较少，外周血和 BALF 白细胞计数指标均有所改善，气道炎症与气道重塑减轻，与青蒿琥酯抑制 TGF-β1 通路和Wnt /β-catenin 通路活性有关。在 OVA 诱发的小鼠哮喘模型中，发现青蒿琥酯可通过诱导嗜酸性粒细胞凋亡，从而改善哮喘小鼠炎症状态。研究报道，青蒿琥酯剂量依赖的减弱气道阻力，还可能经由2型味觉受体( type 2 taste receptor，TAS2R) 降低平滑肌细胞的牵引力。青蒿琥酯可通过激活Nrf2 缓解气道氧化损伤，抑制OVA 诱导的细胞总数、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数的增加。青蒿琥酯可通过PI3K/Akt / p70( S6K) 通路靶向气道平滑肌增生，阻断细胞周期抑制细胞增殖，从而减轻气道重塑。

除上述黄芩苷、姜黄素、青蒿素与青蒿琥酯外，研究发现其他多种中药单体也可通过不同途径发挥作用。如黄芪多糖、甘草次酸、大黄素、雷公藤内酯醇等可抑制 NF-κB 通路；银杏苦内酯、白藜芦醇、甘草次酸、川芎嗪、大黄素等能调节 T 细胞亚群平衡；人参皂苷、川芎嗪、黄芪多糖等可抑制p38MAPK 激活；黄芪总黄酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能调节TGF-β1/Smads通路改善哮喘症状。

中药复方    

痰是哮喘发病过程中贯穿始终的病因，因此治疗上，发作期治以化痰祛痰，稳定期治以补养肾虚，兼以祛除宿痰。当前已有不少如小青龙汤、三拗汤、射干麻黄汤等中药复方汤剂和中成药(如玉屏风颗粒、百令胶囊、黄龙止咳颗粒等) 应用于哮喘临床治疗。

1、发作期       

麻黄定喘汤出自《东医寿世保元》，由麻黄、杏仁、黄芩、莱菔子、桑白皮、桔梗、麦冬、款冬花、白果等药物组成，具有泻肺平喘、化痰止咳的功效，可用于哮喘发作期的治疗。柴朴汤是中医治疗哮喘发作期的常用方剂之一，由厚朴、苏叶、柴胡、黄芩、半夏、白参、生姜、甘 草、茯苓、大枣组成，具有化痰、平喘、行气的功效。清热化痰汤出自《医学统旨》，是治疗热性哮喘发作期的常用方剂，由茯苓、桔梗、浙贝母、栝楼仁、知母、麦冬、桑白皮、栀子、黄芩等药物组成，具有清泻肺热、化痰止咳的功效。临床研究结果表明，该方具有较好的改善咳嗽咳痰、减少痰量及平喘的临床效果。      

2、缓解期       

中医理论认为，患者肺脾肾三脏功能失调导致的宿根伏痰是引发哮喘反复发作的重要原因，缓解期应用补气固本类中药调理肺脾肾三脏功能祛除宿根伏痰，从而可有效减少哮喘的发作。由炙黄芪、党参、白术、茯苓、煅牡蛎、蝉蜕、陈皮、防风、熟地黄、五味子等 11 味药物组成的固本防哮饮可有效降低哮喘小鼠气道高反应性，降低炎性细胞总数，减轻气道炎症及肺组织炎症细胞浸润及降低气道壁增生增厚抑制气道重塑。芪味理肺汤由生黄芪、桂枝、白术、干姜、甘草、五味子等药物组成，具有温润辛金培本的作用，适用于中医哮喘缓解期肺脾肾不足之证。研究发现，芪味理肺汤可以减轻肺组织炎症细胞浸润，调节炎症因子水平，通过抑制 IκBa 的泛素化降解，从而提高细胞内 IκBa 的蛋白含量，达到抑制 NF-κB 活性目的而发挥治疗哮喘的作用。麦门冬汤是张仲景《金匮要略》中的经典方剂，由麦门冬、半夏、人参、甘草、粳米、大枣等组成，具有清养肺胃、降逆下气之功效，适用于哮喘缓解期肺阴虚之证。现代药理研究表明，麦门冬汤具有镇咳、抗呼吸道炎症等作用。研究发现，麦门冬汤可以减轻哮喘大鼠肺组织的炎症浸润，降低下调 IL-1β、IL-4、IL-6 及 IL-13 含量，同时可以抑制NF-κBp65 蛋白的表达，表明麦门冬汤可通过 NF- κB 信号通路调控炎性细胞因子水平，从而对哮喘起到防治作用。

中药在防治哮喘方面积累了大量的经验，且具有较好的临床效果。中药治疗哮喘的作用机制之一可能是通过调控相关因子的表达抑制 NF-κB 的活性，从而减轻气道炎症，抑制哮喘气道重塑而发挥治疗哮喘的作用。不过，哮喘的发病机制极其复杂，涉及多种炎症因子的改变导致多条信号传导通路异常，而中药是否可以同时调控多条信号传导通路治疗哮喘，探究其多靶点、多途径治疗哮喘的作用机制，仍是今后需要努力的方向。    

参考文献       

[1]陈淑珍.中药单体治疗哮喘的作用与机制研究进展[J].中医药学报,2021,49(10):89-93.      

[2]孔一卜,孙丽平.中药调控NF-κB信号通路治疗哮喘作用机制的研究进展[J].中国中医基础医学杂志,2020,26(06):862-866.