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黄芩苷说明书

发布日期:2018/12/6 9:28:48

背景及概述[1]

黄芩苷是一种黄酮糖苷,它是黄芩素的葡萄糖醛酸苷,为从黄芩干燥根中提取的一种黄酮类化合物,是一种天然产物,具有显著的生物活性。黄芩苷具有多种药理作用,如降压、镇静、保肝、利胆、抗菌、消炎等,临床上用于感染、肺炎、肝炎、高血压和先兆流产等疾病。

药理作用[2]

1.抗菌抗病毒作用

黄芩苷的抗菌谱较广, 对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球杆菌、肺炎双球菌及脑膜炎球菌等均有抑制作用。黄芩苷通过减少细菌对载体的黏附,抑制和清除生物膜,同时抑制新的生物膜的生成,从而增加抗菌药物对生物膜的渗透性,是黄芩苷对细菌生物膜的主要作用机制。

2.抗肿瘤作用

黄芩苷对S180和Hep-A-22肿瘤细胞增殖具有明显抑制作用,主要通过阻断细胞在S期的DNA合成,从而达到抑制肿瘤的目的。黄芩苷能够下调肿瘤细胞中Bcl-2基因的表达,上调Bax基因的表达,从而诱导Hep-A-22肿瘤细胞凋亡。此外,黄芩苷对人肝癌 HepG-2细胞具有较强的诱导凋亡作用,其作用机制可能与下调P53基因表达和降低Bel-2/Bax比例有关。

3.肝损伤保护作用

黄芩苷能增加肝细胞抗损伤能力,增加膜结构的稳定性,对肝脏有一定的保护作用。黄芩苷通过减少缺氧状态下线粒体的能量消耗,减少琥珀酸氧化的限制和保护线粒体膜的完整性来抑制脂质过氧化,活跃肝细胞生物氧化功能和蛋白质合成,为肝脏再生和修复提供能量,起到保护肝脏的作用。

合成路线[3][4]

合成路线1:

黄芩苷的合成较为复杂,需经十步反应。首先以黄芩素(2)为起始原料,与乙酸酐和乙酸钠反应后得到乙酰化黄芩素(6),再经苄基选择性取代并于H2条件下氢解,制备出中间体5;其次以葡萄糖为起始原料,三步反应制备半內缩醛8,再经溴取代醇羟基,制备出中间体4;最后,将糖基卤化物4与醇5发生柯尼希斯-克诺尔反应,制备出糖苷3,经TEMPO/BAIB氧化生成羧基化合物10,脱酰基后制得化合物1,该反应总产率约27%,具体反应路线如下:

合成路线2:作为一种天然活性物质,黄芩苷主要通过生物提取的方式实现批量生产。一般通过酸沉淀法从黄芩的干燥根中提取黄芩苷,利用黄芩苷在碱性溶液中溶解、在酸性溶液中析出的特性,一般的提取工艺为:水煎煮黄芩粗粉两次,加酸调至pH 1~2,70℃~80℃保温,静置,12~24小时,过滤。沉淀物加水搅拌使成混悬液,用碱pH 7~7.5至溶解后,加乙醇搅拌,过滤。再加酸调pH 1~2,80℃保温,得到黄芩苷结晶。黄芩提取浓缩液在加酸沉淀过程中,pH值、加热温度、保温时间及静置时间对黄芩总苷收率的影响极大,酸沉淀反应的最佳工艺条件为pH值1.5~2.0、加热温度70℃~90℃、保温时间30~60分钟和静置时间12~24小时。

合成路径3:黄芩苷也可通过溶剂提取法实现提取。在提取时采用60%乙醇作溶剂,用醇提酸沉淀法代替传统的水提酸沉淀法,与水作溶剂比较大大增加了溶出率。黄芩苷的溶出效率与溶剂的极性具有明显的相关性,极性大的溶剂溶出效率高,极性小的溶剂溶出效率低。三烷基氧化膦也可选择性地从黄芩苷和黄芩苷元的混合物中分离出黄芩苷,或是用磷酸三丁酯、双(2-乙基己基)胺、三正辛基氧化膦等溶剂直接从黄芩中提取出黄芩苷,该提取过程在室温下进行,提取率最高达90%。

药代动力学[5][6]

黄芩苷经胃肠道吸收缓慢,口服后1h可在血液中检测到药物,5h后达到血药最高峰,口服黄芩苷血药浓度很低,生物利用度仅为8.34%,半衰期较长,口服吸收后完全从体内消除需要36h以上。口服药代动力学与静脉给药差距明显,静脉给药代谢消除较快,维持有效血药浓度时间较短,半衰期为0.16h左右。黄芩苷与血浆和蛋白质结合力较高,渗透性好,容易从血浆进入脑脊液中。黄芩苷在口服吸收过程中经历了较强的首过代谢,其小肠不中被吸收,肝肠循环在黄芩苷的体内代谢过程中占有重要地位,肝消除也不影响黄芩苷的吸收循环过程。

临床评价[7][8][9]

1. 陕西中医药大学附属医院肝胆外科在原发性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arte-rial chemoembolization,TACE)后,给予患者口服黄芩苷胶囊治疗,30d为1个疗程,连续服用3个疗程,结果发现黄芩苷组在临床症状、体征、肝功能、肿瘤体大小、生存期和不良反应等方面均好于对照组,因此认为黄芩苷联合TACE治疗HCC可以提高临床疗效,安全性较好。

2.黄芩苷胶囊联合肝苏胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎,44例治疗组餐30min口服黄芩苷胶囊(0.5g/次,3次/d)和肝苏胶囊(1.2g/次,3次/d),44例对照组餐后30min口服黄芩苷胶囊(0.5g/次,3次/d),两组患者均治疗6个月。对照组和治疗组总有效率分别为73.64%、86.36%。

适应症[10]

用于急、慢性肝炎、迁延性肝炎的辅助治疗,也可用于肾炎、肾盂肾炎及过敏性疾病。

规格[10]

片剂:0.25g/片;胶囊:0.25g/粒;注射剂:60mg/2ml,300mg/10ml。

用法用量[10]

口服:一次2粒,一日3次;肌注:60~120mg/次,1次/d;静滴:300~600mg加入10%葡萄糖液250ml中滴注。

不良反应[10]

尚未见相关报道

药物相互作用[10]

与含镁、铝、锌类药物合用时,会发生络合作用,影响药物吸收。

注意事项[10]

孕妇及过敏体质者慎用

禁忌[10]

对黄芩苷过敏者禁用

孕妇及哺乳期妇女用药[10]尚不明确

儿童用药[10]尚不明确

老年患者用药[10]尚不明确

主要参考资料

[1] 张建春, 张华, 施瑛, 等. 黄芩苷的研究近况[D]. , 2005.

[2] 黄志军. 黄芩苷药理作用研究进展[J]. 天津药学, 2012, 24(3): 61-64.

[3] 李彤彤, 李宏, 侯茂君, 等. 黄芩化学成分及黄芩苷提取方法研究进展 [J]. 天津药学, 2002, 14(3).

[4] Li Y F, Yu B, Sun J S, et al. Efficient synthesis of baicalin and its analogs[J]. Tetrahedron Letters, 2015, 56(24): 3816-3819.

[5] 秦三海, 刘华钢. 黄芩苷的体内药代动力学研究进展[D]. , 2003.

[6] 鲁一桐, 孙博. 黄芩苷药代动力学的研究进展[J]. 畜牧兽医科技信息, 2014 (8): 14-15.

[7] 向东, 杨金玉, 张程亮, 等. 黄芩苷治疗原发性肝癌的研究进展[J]. 世界华人消化杂志, 2018, 26(6): 378-383.

[8] 黄新造, 柯文炳, 占桂香, 等. 肝苏胶囊联合黄芩苷胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床研究[J]. 现代药物与临床, 2017, 32(2): 271-274.

[9] 冯友根, 郭丽敏. 黄芩苷防治糖尿病并发症的作用与临床应用[J]. 医药导报, 2004, 23(8): 572-573.

[10]黄芩苷说明书