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2,4-二氯氯苄的应用

发布日期:2018/11/29 13:27:44

背景[1][2]

2,4-二氯氯苄别名2,4-二氯-1-(氯甲基)苯,2,4-二氯氯苄可用作医药合成原料及中间体。如果吸入2,4-二氯氯苄,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

应用[1][2][3]

2,4-二氯氯苄主要作为医药中间体用于合成具有一定活性的化合物,如医药咪康唑和其它药物的中间体。其应用举例如下:

1. 合成氯尼达明。

氯尼达明(lonidamine)为吲唑酸的二氯苯衍生物,用于治疗多种肿瘤,包括,结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肾癌,慢性淋巴细胞白血病,以及作为化疗、热疗、放疗的增敏剂。合成方法为,以苯肼为起始原料,与冰乙酸反应生成β-乙酰苯肼,再与水合氯醛、盐酸羟胺反应得N-乙酰氨基异亚硝乙酰苯胺,再在浓硫酸条件下环合得1H-吲唑-3-羧酸,最即将1H-吲唑-3-羧酸与2,4-二氯氯苄反应得氯尼达明。

本发明反应步骤短,周期短,反应所需仪器设备简单,所用试剂数量少,收率提高,成本降低;反应安全可靠,操作简单,“三废”处理简便合理,利于工业大规模生产。  

2. 合成硝酸奥昔康唑。

硝酸奥昔康唑为咪唑类抗真菌药,已于1983年由FDA批准上市,具有广谱的抗真菌作用,对多种皮肤癣菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用,特别是对红色毛癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑的抗真菌活性是通过抑制真菌细胞膜的重要组成部分麦角甾醇的生成而发挥作用的。合成方法包括以下步骤:

(1)2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的合成:向间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅 拌下缓慢滴加氯乙酰氯,反应一段时间后,将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中,并进行超声波处理,并剧烈搅拌至产物沉淀生成,抽滤、水洗滤饼、干燥,即得;

(2)咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解,再滴加2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液,回流反应冷却并加入氢氧化钠,加热搅拌并滴加盐酸羟胺和无水甲醇的混合液,再进行回流反应,然后以浓盐酸调节反应液pH为弱酸性,充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出,抽滤、水洗滤饼、干燥,得到中间体;

(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成悬浮液,再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠,搅拌至完全溶解,再滴加2,4-二氯氯苄与乙腈的混合溶液,滴加完毕,搅拌反应,加水,以浓盐酸调节反应液pH为强酸性,剧烈搅拌并进行微波处理,析出固体,抽滤,少量水洗滤饼,干燥,得粗品,再经无水乙醇重结晶,最终得到硝酸奥昔康唑精品。

在制备过程中革除了酰基化反应的溶剂,降低了成本在N-烃基化和肟化时采用‘一釜法’操作,同时对反应的物料摩尔比、投料顺序、碱的种类进行了优化设计,并且在整个制备过程中多次采用超声波和微波处理,使得反应更为充分,收率提高。

3. 生产硝酸咪康唑。

硝酸咪康唑在目前抗真菌药物中的使用比较普遍,例如在国 内耳熟能详的达克宁,皮康霜等药物中,其主要成分就是硝酸咪 康唑。咪康唑的抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。对许多临床 致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、球孢子菌、 拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌,以及酵母菌等,都有良好 的抗菌作用。

此外,还对葡萄球菌、链球菌和炭疽杆菌等革兰阳 性菌也有抑菌作用。临床用于治疗由真菌引起的各种癣病,如体 癣、股癣、足癣等,治疗效果良好。制备方法是先将2,4-二氯-α-氯代苯乙酮与咪唑在有机碱催化 剂作用下进行N-烷基化反应,得到产物α-(1-咪唑基)-2,4-二氯 苯基乙酮,然后再和硼氢化钾在相转移催化剂和锂盐催化剂作用下进行还原反应得到α-(1-咪唑基)-2,4-二氯苯基乙醇的硼络合物,该硼络合物可不提出,直接在体系中与2,4-二氯氯苄在无机碱催化剂作用下进行O-烷基化反应得到抗真菌药硝酸咪康唑。

该方法包括以下步骤:a、N-烷基化反应:将咪唑、有机碱催化剂和有机溶剂放入容器中,搅拌加热溶解后,滴加2,4-二氯-α-氯代苯乙酮的有机溶液,在温度为40~100℃的条件下N-烷基化反应0.5~3小时,其 中咪唑与2,4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩尔比为1~2:1;b、还原反应:用浓度为0.5%~2%的稀盐酸洗涤步骤a中N- 烷基化反应后溶液,分层干燥后反应液中加入相转移催化剂,加入硼氢化钾和锂盐催化剂,在温度为40~100℃的条件下还原反应1~10小时。

其中所述的硼氢化钾与2,4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩尔比为0.5~1.2:1;c、O-烷基化反应:将步骤b中还原反应后的溶液冷却,加入无机碱催化剂,滴加2,4-二氯氯苄,在温度为30~120℃的条件 下O-烷基化反应1~8小时,待反应结束后用水充分洗涤,分取 有机溶剂层,过滤,调溶液PH值1~2,抽滤,滤饼先用有机溶剂洗涤,然后水洗,最后用无水乙醇淋洗,干燥后用浓度为80%~ 100%乙醇重结晶,脱色烘干后得到硝酸咪康唑,其中2,4-二氯氯苄与2,4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩尔比为1~1.2:1。

主要参考资料

[1] CN200410041067.6 氯尼达明的合成方法

[2] CN201710195300.3一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法 

[3] CN200910096171.8 一种工业化生产硝酸咪康唑的方法