芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯是谷氨酸-1-叔丁酯衍生物，芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯是多肽合成中常用的一 种基础原料，用于合成利拉鲁肽，胸腺法新肽等多种药物肽。利拉鲁肽由诺和诺德公司研制，是一种人胰高糖素样多肽-1(GLP-1)的类似物，与人天然GLP-1同源性达97％，具有GLP-1受体激动作用。具有降血糖、减轻体质量、促进胰岛细胞再生及保护心血管系统等多重作用，可与其他抗糖尿病药物联用治疗II型糖尿病。胸腺法新是一种生物反应的调节因子，是一种针对T淋巴细胞的免疫增强剂，它可以促进T细胞的成熟和分化，可促使成熟的T细胞、NK细胞分泌多种淋巴因子(IL-2、INF-α、INF-γ等)，同时也促进了高亲合力白介素-2受体(IL-ZR)的生成。另外，胸腺法新对一些病毒感染细胞和某些肿瘤细胞的生长有直接的抑制或杀伤作用。

制备^[1]

(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu- OtBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和147g谷氨酸，搅拌，滴加100mL高氯 酸，在20℃下反应48小时，降温至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用 100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；

(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入187.5g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸 钠调节pH为8～9。加入四氢呋喃100ml，加入Fmoc-OSu 33.7g，维持pH为8～9，反应8小时，制 得粗产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩 结晶，过滤，烘干，制得36g芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯。

通过HPLC对产品芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯的纯度为99.1％，旋光度为-9.4(c＝1,in HAc)，熔点为109.5～110.6，异构体含量为 0.03％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610370118.2 一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法