芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯的一种制备方法

背景技术

芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯（Fmoc‑Glu‑OtBu）是一种常用的氨基酸保护试剂，Fmoc‑Glu‑OtBu的Cas号：84793‑07‑7。现有合成技术缺陷：合成路线操作复杂，需要用到的试剂（Z‑Osu，Pd/C等）价格昂贵，使得产品成本高，不适合工业化生产，并且现有技术中反应中间体收率比较低，比如第四步氢化时的收率，只有44%。

制备方法

1、将100克谷氨酸（分子量147，0.68摩尔）加入600毫升甲醇中，降温至-10℃，滴加110毫升氯化亚砜，完毕，室温反应，薄板层析监测反应，反应完毕，加乙醚结晶，抽滤得谷氨酸-5-甲酯盐酸盐110克，收率83%。

2、将上步得到的110克谷氨酸-5-甲酯盐酸盐（分子量197.5,0.56摩尔）溶于1000毫升四氢呋喃，降温至10℃以下，滴加170毫升三乙胺（分子量101，1.25摩尔），完毕；外围冰水浴降温，缓慢滴加99毫升三氟乙酸酐（分子量210，0.7摩尔），滴加完毕反应即结束，将反应体系水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，饱和食盐水洗至中性，干燥，基本蒸干乙酸乙酯，加石油醚结晶，得三氟乙酰谷氨酸-5-甲酯97克，收率92%。

3、将97克三氟乙酰谷氨酸-5-甲酯（分子量188.5，0.52摩尔）溶于970毫升二氯甲烷中，降温至15℃，滴加77克浓硫酸（分子量98，0.77摩尔，质量分数为98%），完毕，通入75克异丁烯（分子量56，1.34摩尔），通完后控制温度在0℃左右，反应过夜，薄板层析监测，反应结束抽去过量的异丁烯，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干溶剂，得油状物三氟乙酰谷氨酸-5-甲酯-1-叔丁酯128克，收率95%。

4、将上一步的油状物128克（分子量261.5，0.49摩尔）溶于1.2升乙醇中，控制温度0-5℃，滴加640毫升氢氧化钠溶液（3摩尔/升），反应4小时，反应结束，仍控制温度0-5℃，用50%柠檬酸溶液将体系调至pH6~7，体系中逐渐有固体析出，抽滤得谷氨酸-1-叔丁酯74克，收率69%。

5、将74克谷氨酸-1-叔丁酯（分子量220，0.34摩尔）悬浮于600毫升丙酮与600毫升水的混合溶液中，加入110克碳酸氢钠（分子量84，1.34摩尔），分批加入113克9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯固体（分子量337，0.34摩尔），并用浓碱保持体系pH8～9，薄板层析监测反应，反应结束，向体系中加小1.4升乙酸乙酯，用柠檬酸将体系pH调至2~3，分层，去水相，油相用饱和食盐水洗至中性，干燥，基本蒸干溶剂，加石油醚结晶，抽滤，得130克芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯，收率90%。

参考文献

[1]吉尔生化(上海)有限公司,上海吉尔多肽有限公司. 一种N-(9-芴甲氧羰基)-谷氨酸-1-叔丁酯的制备方法:CN202211569699.4[P]. 2023-05-30.