阿比特龙的药理作用

背景及概述^【1】

阿比特龙是一种靶向细胞色素 CYP17 (17α- 羟化酶/ C17, 20 - 裂解酶) 抑制剂, 水解以后产生阿比特龙，醋酸阿比特龙通过抑制细胞色素 CYP17 从而减少睾丸激素的生成, 适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌( CRPC) 患者的治疗。J。临床试验证明阿比特龙联合泼尼松可显著延长既往接受多西他赛化疗的转 移性前列腺癌患者的总生存期。后续研究发现，阿比特龙对于未接受过多西他赛化疗的患者同样具有显著疗效，据此阿比特龙被指南列人转 移性CRPC的一线治疗。最新研究表明，阿比特龙 可使局部进展或转移性前列腺癌患者获益这 些结果将促进阿比特龙提早进入晚期前列腺癌治疗的一线用药。

另一方面, 红外光谱具有高度的特征性, 不但可以用来研究分子的结构和化学键, 而且由于用量子场论可以 正确地描述和解释红外射线与物质的相互作用, 故可用于表征和鉴别各种化学物种, 前线轨 道则可以提供分子的化学反应性能、 电子结合位置等重要信息。

阿比特龙的药理作用^【2】

酮康唑对雄激素合成信号通路中的几种酶类具有抑制作用,但是其抑制活性为非选择性抑制且活性较弱、耐受性差，盐酸阿比特龙，可在体内转化为阿比特龙，抑制17a-羟化酶/C17 ,20-裂解酶( CYP17) ,从而抑制雄激素的生物合成,在小鼠的药代动力学模型中其对于CYP17的抑制性远远超过酮康唑,I期临床实验表明,盐酸阿比特龙在去势环境下不仅可以很好地抑制睾酮水平而且具有很好的耐受性,也没有出现像酮康唑一样的毒性反应。开放、单中心、剂量递增的临床试验表明持续阿比特龙治疗使50% ~57%的患者血清PSA有所降低,且Il期临床推荐治疗剂量为1000mg/d,在此剂量下可同时抑制糖皮质激素和雄激素的合成。在糖皮质激素缺乏的情况下,盐酸阿比特龙可引发血清生上腺皮质激素释放激素的代偿性升高并可增加胆固醇向孕烯醇酮和孕酮转化的转化率(不需要CYP17的参与),后者可以作为AR受体激动剂,也可以转化为3α5α17羟基醇酮，最终通过控通道转化为DHT33。

此外由于盐皮质激素是由黄体酮合成，在CYP17受抑制的情况下其产物是无生物活性的。因此在缺乏皮质类固醇替代疗法的基础上应用阿比特龙会促进黄体酮的积累，从而推动盐皮质激素的过度增加和水肿.高血压、体液潴留等并发症的发生4。临床推荐应用小剂量的皮质类固醇激素与阿比特龙配伍使用,从而抑制孕烯醇酮、黄体酮和盐皮质激素的积累。抑制盐皮质激素副作用也能更好地发挥其抗癌效果。II 期临床表明，醋酸阿比特龙联合强的松可对58例多稀紫杉醇化疗治疗和复发的转移性CRPC患者进行治疗,其中36%的患者血清PSA降低50%以上,对比酮康唑具有更好的治疗效果。De Bono等进行的丑期多中心临床试验对上述结果进行验证,试验对象为多稀紫杉醇化疗后CPRC,治疗药物为强的松联合阿比特龙对比强的松联合安慰剂。结果发现应用强的松联合阿比特龙组的患者生存期中位数为14.8个月,而对照组的生存期中位数为10.9个月,减少了35%的死亡风险,且具有明显的PSA降低和影像学的改变，此项研究于2011年4月获得了FDA对于阿比特龙用于难治性CPRC的批准。

阿比特龙的临床效果^【2】

阿比特龙只批准应用于多稀紫杉醇化疗难治性CPRC的治疗，然而更好地了解其活性机制和耐受性不良反应对于阿比特龙更广泛的应用于临床至关重要。Ryan等在cOuAA一302研究中期分析数据显示，此次研究将醋酸阿比特龙联合强的松对1088例转移性未接受过化疗治疗的CPRC患者进行治疗，主要观察指标为总生存率和影像学指标，实验证实在平均8个月的时间里，相对于对造组阿比特龙联合强的松减缓了癌症的扩散速度，将化疗时间由16.8个月推迟到25。2个月，减少了患者对止痛药物的需求，提高了生存率，改善了生活质量。2012年12月FDA批准其应用于所有转移性cPRc患者的治疗。

综上所述，单一的促肾上腺激素释放激素激动剂治疗对于促进前列腺癌细胞的细胞凋亡作用是不够的，因此需要阿比特龙在组合疗法中起到辅助治疗的作用，一项研究对58例局部高危前列腺癌患者在行根治性前列腺切除术前进行临床试验，观察组单独应用亮丙瑞林，实验组在前12周服用阿比特龙后12周亮丙瑞林联合阿比特龙，观察组34％的患者行根治性前列腺切除术，而对照组只有15％的患者行根治性前列腺切除术。另一项研究表明促性腺激素释放激素类似物联合阿比特龙对比单独应用促性腺激素释放激素激动剂，病理显示细胞凋亡比例更高(24％vs 8％)且肿瘤有缩小迹象。另外还有很多临床的案例也在研究阿比特龙诱导前列腺癌细胞凋亡的临床意义和如何提高其长期治疗的疗效。2014年，北京医院泌尿外科对3例未化疗的伴游骨转移的cPRc患者进行了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗，结果显示，2例患者应用药物后，PsA水平出现较大程度下降，随访期间维持疾病无进展，l例患者出现疾病进展。

阿比特龙的不良反应^【2】

与酮康唑相比，阿比特龙的耐药性良好，但是在Ⅲ期临床中也出现了的相关不良反应，其主要不良反应为继发性盐皮质激素过多、体液潴留、水肿、高血压、低血钾等，其中水钠潴留、低血钾和高血压是由于醋酸阿比特龙抑制CYPl7导致AcTH和盐皮质激素分泌过多而引起，所以提示小剂量糖皮质激素应并行管理。醋酸阿比特龙可以引起肝转氨酶升高。当出现肝毒性的症状或体征时，需测定血清转氨酶，特别是血清丙氨酸氨基转移酶水平，中断醋酸阿比特龙的治疗，密切监测肝功能。如果发生重度肝毒性，应立即停用。

综上所述，醋酸阿比特龙不仅为多稀紫杉醇失败的CRPC提供了一个有效的治疗手段，更重要的是揭示了雄激素信号通路在CRPc的进展中仍然发挥着重要作用的这一事实，为进一步开发治疗cRPc的新药提供了临床基础和理论依据。

制备^【3】

1、将2.32g的化合物1(脱氢表面雄酮) 溶于无水THF50ml中,室温下加入氢化0.22g，搅拌30分钟后,缓慢注射碘甲烷2.5ml(2.28g/ml),然后加热至40℃搅拌2.5小时,将反应液冷却至室温后,反应液中加入150ml水,用乙酸乙酯(3 X 50m1)萃取,合并有机层,无水硫酸铁干燥过夜,滤除硫酸镁,蒸除溶剂.得到2.13g的化合物2-1((3β)-甲氧基脱氢表雄酮)粗品,收率88.4%。

2、首先将9ml的n-BuLi(2M,THF)溶于20ml无水THF中，放置在低温反应槽中冷却至-78℃，再将1.20g的3-溴吡啶溶于20ml无水四氢呋喃中,缓慢滴加至正J基锂中,-78℃下搅拌30分钟,再将1.53g的化合物2-1溶于10ml无水THF,缓慢滴入反应液中，升温至-40℃反应2小时。先加入10ml饱和氯化铵淬灭反应,再加入150ml水,然后用乙酸乙酯(3X 50ml )萃取,合并有机层,水洗(3 X 50m1 )和饱和氯化钠50m1洗涤后,无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂,再用15ml石油醚:乙酸乙酯(体积比2:1)重结晶,得到1. 46g的化合物3-1 (3β)-甲氧基-17- (3-吡啶基)-雄甾-5-烯-17-醇),收率75. 7%。

3、将1.46g的化合物3-1溶于甲苯40ml中，然后加入1.32g的PTS加热至105℃,在三口瓶的一侧装置分水器，反应3小时后,冷却至室温。减压蒸除甲苯后,向剩余的液体中加入100ml水，然后用乙酸乙酯(4X 50ml )萃取,合并有机层,用水和饱和食盐水洗涤后,加入无水硫酸镁干燥过夜，减压蒸除乙酸乙酯后,用10ml 石油醚:乙酸乙酯(体积比3:1)重结晶，得到0.79g的化合物4-1(3β)-甲氧基-17- (3- 吡啶基)-雄甾-5,16-二烯),收率56.7%。

4、将0.52g的BBr₃溶于10m1干燥二氯甲烷中,置于低温反应槽中冷却至0℃,将0.63g的化合物4-1溶于15ml干燥二氯甲烷中,缓慢滴加至BBr₃溶液中,滴加过程中控制温度不高于0℃,滴加完毕，升至室温,搅拌过夜。加水淬灭反应，再用二氯甲烷(3X 40ml)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥过夜。减压蒸除溶剂,用8ml石油醚:乙酸乙酯(体积比2:1)重结晶，得到0.56g的阿比特龙,收率92. 5%。

主要参考文献

[1] 汪洋,杨丽,孔东波,江波涛,饶志刚,Wang Yang,Yang Li,Kong Dongbo,Jiang Botao,Rao Zhigang- 《中国药业》2018年11期

[2] 任桐,林锦彬,刁勇,REN Tong,LIN Jin-bin,DIAO Yong- 《中国生化药物杂志》2016年7期

[3] CN201210081054.6_ 信泰制药（苏州）有限公司_2012-03-26