高质量FMOC-丙氨酰丙氨酸的合成

背景技术

FMOC-丙氨酰丙氨酸(Fmoc‑Ala‑Ala‑OH)全称N‑芴甲氧羰基‑L‑丙氨酰基‑L‑丙氨酸，白色固体粉末，熔点：175–179℃，易溶于DMF、DMSO、NMP等极性非质子溶剂，难溶于纯水，仅C端羧酸可解离，pKa约3.49。FMOC-丙氨酰丙氨酸是一种二肽，广泛应用于多肽的合成。目前FMOC-丙氨酰丙氨酸的合成和应用属于新兴领域，常用的合成方法为先合成N‑芴甲氧羰基‑L‑丙氨酸琥珀酰亚胺酯(Fmoc‑Ala‑OSU)，再与L‑丙氨酸(L‑Ala‑OH)缩合生成酰胺键。

例如公开号为CN116789731A的中国专利，公开了一种短肽Fmoc‑L‑Ala‑L‑Ala‑OH的制备方法，其合成步骤为：先将Fmoc‑L‑Ala‑OH与活化剂HOR反应制备获得活性酯Fmoc‑L‑Ala‑OR，再将Fmoc‑L‑Ala‑OR与L‑Ala‑OH偶联，制得FMOC-丙氨酰丙氨酸。

现有技术中用于合成FMOC-丙氨酰丙氨酸的技术路线，会产生较多的异构体，形成较多的副产物，并且还存在所用原料多的问题。

制备方法

向1000ml的四口瓶里加入31.1g Fmoc‑Ala‑OH和500g二氯甲烷，降温至‑30℃后，向体系中滴加26.0g草酰氯，滴加完毕后，控制温度为‑30℃保温24小时。反应完成后，减压浓缩得到Fmoc‑丙胺酰氯。

向Fmoc‑丙胺酰中加入500g四氢呋喃和9.0g丙氨酸，边搅拌边滴加16g三乙胺，搅拌至反应体系澄清后进行浓缩获得FMOC-丙氨酰丙氨酸油状物。

向FMOC-丙氨酰丙氨酸油状物中加入500g乙酸乙酯，滴加盐酸至体系pH＝3 ,分离出水层，有机层使用100g 15％的盐水洗涤2次后，加入400g正庚烷，搅拌至有大量固体析出，抽滤，滤饼使用100g正庚烷漂洗后，50℃下鼓风烘干，得到19.1gFMOC-丙氨酰丙氨酸产品，核磁表征如下[1]。

参考文献

[1]常州吉恩药业有限公司. 一种合成Fmoc-Ala-Ala-OH的方法:CN202411812492.4[P]. 2025-03-04.