艾沙康唑说明书

背景及概述^[1][2]

近20年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、广谱抗生素及糖皮质 激素、免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染的患病率呈显著上升趋势。侵袭性真菌感染 主要由念珠菌属和曲霉菌属所致，其易感人群为免疫力低下患者，多发生在血液、ICU、移植 以及呼吸和感染领域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重约占 61％，感染和呼吸科患者约占17％，主要集中为艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。 

国内临床研究表明，造血干细胞移植患者中，侵袭性真菌感染的发病率为7％-14％；ICU领 域侵袭性真菌感染占医院获得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重约占15％，多为实 体器官移植、大型手术和胃肠外营养的患者。

艾沙康唑硫酸酯是三氮唑艾沙康唑的水溶性前药，用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药，艾沙康唑通过抑制细胞色素P450酶系统中的14-α-麦毛甾醇脱甲基酶从而抑制真菌细胞膜重要组成成分麦角甾醇的合成，以致真菌细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用。

艾沙康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药物，具有较好的前药水溶性、较高的生物利用度和可预测的线性药动学性质。与伏立康唑和泊沙康唑相比，艾沙康唑治疗侵袭性真菌感染的应用受限于其在临床上的使用经验。目前，伏立康唑仍被认为是治疗侵袭性曲霉病的首选药物，但对于不耐伏立康唑的患者来说，艾沙康唑提供了替换选择。同时，艾沙康唑也可以用于念珠菌血症和侵袭性念珠菌感染，这些新的适应症有待于临床试验进一步证明。

规格^[3]

胶囊：含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)。

注射：在一个单-剂量小瓶内作为无菌冰冻干燥粉含372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)供应。

用法用量^[3]

应用^[3]

1. 侵袭性曲霉菌病：适用为18岁和以上侵袭性曲霉菌病患者的治疗。

2. 侵袭性毛霉菌病：适用为18岁和以上侵袭性毛霉菌病患者的治疗。

药理作用 ^[1]

艾沙康唑硫酸盐进入体内后被血浆酯酶迅速转化为活性代谢物艾沙康唑。与其他的唑类抗真菌药相似，艾沙康唑通过抑制麦角甾醇生物合成从而破坏真菌细胞膜的形成。艾沙康唑与真菌CYP51 基因编码的细胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶结合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻碍麦角甾醇合成，而累积的毒性甲基化甾醇影响真菌细胞膜的结构稳定性和完整性，并且改变其功能，最终导致真菌死亡。艾沙康唑结构式分子中的侧链与真菌CYP51 蛋白有较高的亲合力，促使其具有较广的抗真菌谱，并且包括对其他唑类抗真菌药耐受的真菌。

药代动力学^[1]

1. 吸收

艾沙康唑硫酸盐口服给药后吸收迅速，然后被血浆酯酶快速水解。给药后2 ～ 3 h 达到血浆浓度值( Cmax) 。艾沙康唑硫酸盐口服给药后可以完全转化为活性代谢物艾沙康唑，绝对生物利用度为98%。口服给药后在血浆中未检测到前药或无活性分解产物。静脉给予艾沙康唑硫酸盐后1 ～ 1.25 h，血浆中未检测出前药。

根据血浆药时浓度曲线下面积( AUC) ，相比艾沙康唑，前药的总暴露低于1%。在多剂量研究中发现，Cmax和AUC 的增加与药物给药剂量成正比。高脂肪饮食时，艾沙康唑Cmax降低9%，AUC 值增加9%。因此，艾沙康唑的给药可不考虑饮食的影响。

2. 分布

艾沙康唑与血浆蛋白高度结合(＞ 99%) ，主要为白蛋白。群体药动学评估稳态表观分布容积为450 L，消除半衰期为100 ～ 130 h。与该药的消除半衰期一致，在血浆水平不能检测到药物时，组织水平可以存留较长时间。

3. 代谢

艾沙康唑主要通过肝脏中的CYP450 酶系代谢，尤其是CYP3A4 酶CYP3A5 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸( UGT) 途径代谢，平均血浆半衰期为130 h。CYP3A4 酶抑制药可以显著增加艾沙康唑的血药浓度，CYP3A4 酶诱导药可以显著降低艾沙康唑的血药浓度，因此艾沙康唑禁忌与这两类药物同时服用。

4. 排泄

艾沙康唑以原药形式经肾排泄量＜ 给药剂量的1%，主要通过粪便和尿液排泄。健康志愿者口服放射性同位素标记的艾沙康唑硫酸盐，经检测其代谢物在粪便中约有50%、尿液中约有50%。

5.  肝、肾损伤患者的药动学

年龄、种族、性别或肾功能损伤，包括肾脏疾病晚期对艾沙康唑的药动学没有明显影响。轻度( Child-Pugh A 级)或中度( Child-Pugh B 级) 肝功能损伤患者中，艾沙康唑AUC分别增加64% 和84%，Cmax降低2% 和30%，清除率降低40%和48%。然而，在这些患者不推荐进行剂量调整。艾沙康唑在严重肝损伤患者中的研究还尚未开展。

不良反应^[1]

SECURE 和VITAL 试验中，艾沙康唑硫酸盐治疗中的常见不良反应事件是恶心( 26%) 、呕吐( 25%) 、腹泻( 22%) 、头痛( 17%) 、肝酶升高( 16%) 、低钾血症( 14%) 、便秘( 13%) 、呼吸困难( 12%) 、咳嗽( 12%) 、外周水肿( 11%)及背痛( 10%)。55% 的患者发生严重不良反应，14% 的患者因不良反应中止治疗。肝转氨酶升高超正常上限值( ULN) 3 倍的发生率为4.4%，转氨酶升高大于ULN10 倍的发生率为1.2%。

在SECURE 试验中，与艾沙康唑硫酸盐相关的不良反应为42%，伏立康唑为60%( P＜0.05) 。使用艾沙康唑硫酸盐的患者发生的皮肤、眼和肝胆类系统器官紊乱不良反应事件显著低于使用伏立康唑的患者( P ＜ 0.05)。使用艾沙康唑硫酸盐的患者中， 14% 的受试者因不良反应退出治疗，而伏立康唑组为23%。两组不良反应发生率差异＞ 5%的是肝酶升高( 17.1% vs 24.3% ) 、腹痛( 16.7% vs22.8%) 、便秘( 14.0% vs 20.8% ) 、皮疹( 8.6% vs 13.9% )和低镁血症( 5.4% vs 10.4%)。

药物相互作用^[1]

与其他的三唑类抗真菌药物类似，艾沙康唑与CYP450系统代谢的药物有明显的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制药或诱导药可影响艾沙康唑的血浆浓度。艾沙康唑硫酸盐与CYP3A4 的强抑制药如酮康唑或高剂量利托那韦同时给药，可以增加艾沙康唑的血药浓度；与CYP3A4 强诱导药如利福平、卡马西平、圣约翰草或长效巴比妥类药物同时给药，可显著减少艾沙康唑的血药浓度。

艾沙康唑与口服避孕药、泼尼松龙、咖啡因、瑞格列奈、美沙酮、阿托伐他汀和右美沙芬无明显相互作用，但是能改变咪达唑仑、西罗莫司、他克莫司、安非他酮、环孢素和吗麦考酚酯的药动学。艾沙康唑是药物转运蛋白P-糖蛋白( P-gp) 和有机阳离子转运体2( OCT2) 的温和抑制药，对地高辛( P-gp 底物) 和二甲双胍( OCT2 底物)有微弱的抑制作用。临床前研究表明，艾沙康唑可能抑制乳腺癌耐药蛋白( BCRP) ，但在健康受试者中未见艾沙康唑与氨甲喋呤( BCRP 底物) 的显著相互作用。

制备^[4]

方法1：一种艾沙康唑的制备方法，它包括以:下步骤：

(a)向反应釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃搅拌反应后提纯得产物

(b)向反应容器中加入丙腈、催化剂、第二有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有产物的N,N-二甲基乙酰胺，反应提纯得第二产物所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱组成的混合物；

(c)将第二产物加入另一反应容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和异丙醇混合溶剂，加热至80～90℃，搅拌反应后提纯得第三产物

(d)将第三产物与2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃搅拌反应后提 纯即可。优化地，所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱按摩尔比为1：1组成的混合物

方法2：以R-:乳酸甲酯为起始原料，引入第1 个手性中心。第2个手性中心通过不对称环氧化反应合成。该反应步骤较多，总收率不高( 16%) 。另报道，以价格低廉的天然S-乳酸为起始原料合成艾沙康唑，原料成本降低，但反应涉及构型翻转，更为复杂。

方法3：以R-3-丁炔-2-醇为起始原料，引入第1 个手性中心，经甲基磺酰氯取代成酯后，在Pd( II) 催化剂和二乙基锌的催化下不对称合成第2 个手性中心。该工艺合成第2 个手性中心中间体的产率较高( 74%) ，但起始原料R-3-丁炔-2-醇的价格较高。有研究人员采用价格较低的R-4-苯基-3-丁炔-2-醇代替R-3-丁-2-醇，但研究发现，不对称合成反应选择性较差，获得的手性中间体纯度较低。

主要参考资料

[1] 宋婷婷, 冯婧劼, 马荣. 抗真菌药物艾沙康唑研究进展[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(3): 288-297.

[2] CN201610099742.3 一种艾沙康唑的制备方法及由其制得的艾沙康唑

[3] Cresemba(艾沙康唑硫酸酯[isavuconazonium sulfate])说明书

[4] 宋婷婷, 冯婧劼, 马荣. 抗真菌药物艾沙康唑研究进展[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(3): 288-297.