哌拉西林说明书

背景及概述^[1][2][3]

哌拉西林（piperacillin），化学名为(2S,5R,6R)‑3，3‑二甲基‑6‑[（R）‑2‑(4‑乙基‑2,3‑二氧代‑1‑哌嗪甲酰氨基)‑2‑苯乙酰氨基]‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸一水合物，由日本富山化学工业株式会社开发，是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用。哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染，但易被细菌产生的β‑内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β‑内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β‑内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。

舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。此外，他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。

制备^[4]

目前，哌拉西林使用过程中均采用冻干法，将其制备成钠盐形式与舒巴坦钠或他唑巴坦钠等β‑内酰胺抑制剂联用，以提高其抗菌活性。但是由于冻干过程没有去处杂质的能力，因此，哌拉西林酸的质量在提高药品使用过程中的抗菌活性和安全性起到非常关键的作用。哌拉西林成品中有两个主要杂质分别是：哌拉西林与氨苄西林缩合产生的聚合物（见反应式1）和哌拉西林与乙酸乙酯所产生的降解产物（见反应式2）。前者是高分子量的聚合物，在使用过程中有一定的安全隐患；后者由于乙酸乙酯残留的影响，随着储存时间的延长会逐渐增大，而影响药品的质量。 

一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：

a、加入原料：向反应器中加入氨苄西林、水、pH＝6.0～9.0的缓冲溶液；

b、酰化反应：继续向反应器中加入EDPC，同时加碱性调节剂控制pH为6.0～ 9.0，在0～10℃温度范围内保温反应30～60min；

c、结晶纯化：加入溶剂进行结晶，控制结晶温度为15℃±2℃，滴加酸性调 节剂调至终点pH＝1.5～2.0，在0～10℃温度范围内养晶1h后，过滤，洗涤，干燥，得到哌拉西林酸成品。

药理作用^[5]

哌拉西林为一酰脲类、广谱半合成青霉素。对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、白喉杆菌等，均有较强的抗菌活性，尤其对链球菌属的抗菌活性最强，但对产酶金黄色葡萄球菌的作用较差；对某些常见的革兰阴性杆菌如变形杆菌、痢疾杆菌、部分沙雷杆菌、假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙门菌等也有较强的抗菌作用。对绿脓杆菌的作用仅次于呋苄西林，而优于羧苄西林；对肺炎杆菌的作用也明显地优于其他半合成青霉素。大肠杆菌对本品的作用较差。

药代动力学^[5]

口服不吸收。肌肉注射1h即可达最高血药浓度。静注或静滴1g，血清药物浓度于1h可达峰值，t_1/2约为1h。可透过炎症血脑屏障，并可达到有效抗菌浓度。在胆汁和前列腺中亦有较高的药物浓度。主要以原形自尿中排出，12h可排出给药量的49%～68%。

临床应用和适应症^[5]

主要用于上述敏感菌所致的败血症、呼吸道感染、尿道感染、胆道感染、妇科感染、皮肤软组织感染等。

规格及用法用量^[5]

注射剂：每瓶0.5、1、2g。

泌尿道感染：每次1 g，每日4次，肌注或静注。

其他部位感染：每日4～12 g，分3～4次静注或静滴。

严重感染：每日10～16 g；小儿每日100～200 mg/kg。

不良反应^[5][6]

临床不良反应较少，可有皮疹、皮肤瘙痒、药物热等过敏反应，

①过敏反应：包括荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作和血清病型反应，严重者如过敏性休克偶见。

②局部症状：局部注射部位疼痛、血栓性静脉炎等。

③消化道症状：腹泻、稀便、恶心、呕吐等； 假膜性肠炎罕见。

④个别患者可出现胆汁淤积性黄疸。

⑤中枢神经系统症状： 头痛、头晕和疲倦等。

⑥肾功能减退者应用大剂量时，因脑脊液浓度增高，出现青霉素脑病，故此时应按肾功能进行剂量调整。

⑦其他：念珠菌二重感染、出血等。

药物相互作用^[6]

1. 在体外本品与氨基糖苷类药物 (阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素) 合用对铜绿假单胞菌、部分肠杆菌科细菌具有协同抗菌作用。

2. 与肝素、香豆素、茚满二酮等抗凝血药及非甾体抗炎止痛药合用时可增加出血危险，与溶栓剂合用可发生严重出血。

配伍禁忌^[7]

1.与头孢甲氧噻吩联用可出现拮抗作用，故不宜联用。

2. 与香豆素类、肝素等抗凝血药、水杨酸类制剂(阿司匹林)合用可增加出血危险，不宜合用。

3. 不宜加入碳酸氢钠、血浆制品、水解蛋白中使用。

4. 与氟康唑配伍后可产生胶状物，应避免配伍联用。

5. 不可配伍的药物还有：头孢噻吩钠，头孢噻肟。

合理配伍^[7]

1. 与氨基糖苷类抗生素如妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星联用，对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有协同作用。但不宜混合注射，以免降低效价。

2.与头孢他啶联用对绿脓杆菌和大肠杆菌可产生协同或累加抗菌作用。

注意事项^[5]

1. 有青霉素过敏史者慎用或不用。

2. 哺乳期妇女应用时须权衡利弊。

3. 肾功能减退的病人慎用。

主要参考资料

[1] CN201310055833.3 .一种哌拉西林的结晶方法

[2] CN201310238277.3 .注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法  

[3] CN200810097537.9 .哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法

[4] CN201510267754.8. 一种哌拉西林酸的制备方法

[5] 全科医生药物手册

[6] 协和抗感染手册

[7] 兽药合理配伍使用