维生素K的作用

背景及概述^[1][2]

维生素K为一种脂溶性维生素。参与肝脏中凝血酶原及血液凝固系统中其他数种因子的合成，故又称抗出血维生素。化学结构的主体为萘醌(2—甲基—1，4—萘醌)。维生素K有三种基本形式：维生素K₁为叶绿醌(3—植基萘醌)，广泛存在于蔬菜等绿色植物中。维生素K₂可从动物体中分离出来，是带有异戊二烯支链的多异戊烯萘醌，简称萘醌n(MKn)，n代表戊二烯支链的数目，许多细菌产物属于这一类型。MK₄，MK₅，MK₇与维生素K₁生物活性相等。MK₁只有维生素K₁的1%活性。

维生素K₃是人工合成的产物，在哺乳动物及鸟类体内可变成MK₄。上述三种类型的维生素K都易为碱及光所破坏。有些维生素K的衍生物如维生素K₃磷酸酯、瑚珀酸酯或亚硫酸氢盐，均为水溶性，可作为肠外用制剂。甲基萘氢醌乙酸酯具有较高的维生素K活性，并对光不敏感。人类维生素K的来源有二：肠道(回肠)细菌合成占50%～60%，使用抗生素抑制回肠细菌生长能影响维生素K来源。

食物来源占40%～50%，主要是绿叶蔬菜，其次是奶类及肉类，水果及谷类含量低。除新生儿外，人类原发性维生素K缺乏较为罕见。维生素K缺乏，血液凝结时间延长，严重时可发生自发性出血，或轻伤后渗血不止。表现为皮肤、粘膜出现瘀斑瘀点，鼻、齿龈、眼结膜亦可见出血。新生儿脐部可渗血，消化道、泌尿道均可见出血，甚至发生颅内出血。维生素K主要来源于绿叶蔬菜，其次为豆类、肝等食物。

肠道内大肠杆菌能合成维生素K，人体能将其部分利用。新生儿肠道缺少合成维生素K的细菌，血液中凝血酶原仅为成年人的20%。围产期为防止新生儿缺乏维生素K，可给孕妇或初生婴儿补充维生素K。患有胆道梗阻(婴儿肝炎、胆道闭锁等)，肠内缺乏胆汁，脂肪吸收不良，易致维生素K吸收障碍。肠道疾病，如长期迁延不愈的腹泻、脂肪痢等，也有可能引起维生素K缺乏。长期或大量服用广谱抗菌素，抑制了肠道细菌的生长繁殖，可致维生素K的合成减少。

分类^[3][4][5]

维生素K是一类脂溶性维生素，结构为一系列含有2甲基1，4萘醌的多烯化合物，天然存在的维生素K根据其侧链形式不同可以分为维生素K1和维生素K2两种，此外海鸥维生素K3和K4。

维生素K1：在绿色植物与动物肝脏中含量丰富，维生素K1为系列化合物，淡黄色晶体，主要由肠道细菌合成；维生素K1是人体中不可缺少的重要维生素之一。人类可从食物中获取，还可由人体肠道中的大肠杆菌合成并被吸收利用，因此在一般情况下正常人不会发生维生素K1缺乏。维生素K1被称为抗出血维生素，但是随着研究的深入，维生素K1也被人们广泛应用在畜牧业， 饲料等领域

维生素K2：是根据C3上异戊二烯侧链的长短来定义的，异戊二烯侧链一般含有413个异戊二 烯单元，以MKn表示（n指侧链上异戊二烯单位的个数；其中最重要的是MK4和MK7。维 生素K2生物合成途径是由异戊二烯侧链合成途径与萘醌骨架合成途径组合而成的。维生素 K2具有良好的促进凝血、预防和治疗骨质疏松的功效，同时还能改善动脉硬化，对肝癌和白 血病也有预防和治疗作用，早在1995年日本已经将维生素K2作为骨质疏松治疗药物。

维生素K3：不仅是一种重要维生素品种，而且是合成K系维生素的重要中间体，比如可以 合成维生素K1(β-甲基-3-植基-l，4-萘酮)、维生素K2(β-甲基-3-二法呢基-l，4-萘醌) 等。2-甲基-1，4-萘醌是人们最早采用的维生素K3，活性高、价格便宜，但是稳定性差、不易吸收，而后人们开发出新型易吸收的维生素K3(亚硫酸氢钠甲萘醌)。维生素K3的功能 是促进凝血作用，血液中凝血酶原的水平与维生素K3的供给直接相关。

缺乏维生素K3的动 物，其凝血时间会显著延长，严重缺乏时，轻微擦伤就会造成出血不止而导致死亡。水产、畜牧养殖中为了促进动物生长和预防疾病，常常在饲料中加入激素和抗菌素，造成了动物维 生素K3的缺乏。因此，在饲料中常常加入维生素K3，以补充动物体内维生素K3的含量。

维生素K4 ：为水溶性药物，常为口服给药，服用后不依赖胆汁分泌即吸收良好，可直接进入血液循环，转运到肝脏被代谢利用，最后经胆汁及尿排泄出体外。同时，在生儿出血症相关资料中了解到，在给予1 次同等剂量维生素K 不同制剂的情况下，肌注或口服均可使新生儿出血症的发病率明显降低，但口服相较于肌注效果更差。不过随着给药次数的增加，二者相对危险度逐渐下降，2次以后渐趋平缓。

制剂及用法用量^[6]

1. 维生素K₁：注射剂：每支10mg/1ml。肌注或静注，每次 10mg，每日1～2次。严重出血可静注，不超过5mg/min。

2. 维生素K₃：注射剂，每支4mg/1ml；片剂，每片2mg。口服或肌注，每次2～4mg，4～8mg/d。3. 维生素K₄：片剂，每片2mg、4mg。口服，每次2～4mg，每日3次。

应用^[6]

适用于止血：阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、新生儿、早产儿出血以及长期应用广谱抗生素、磺胺药引起的继发性维生素K缺乏症，和过量应用香豆素类、水杨酸类所致的出血。镇痛：用于胆石症、胆道蛔虫引起的胆绞痛。大剂量可解救“敌鼠钠”中毒。 

药理作用 ^[6[7]

天然维生素有K₁和K₂，分别来源于植物性食物和由肠道细菌产生，是脂溶性的，需胆汁协助吸收。人工合成的为维生素K₃和 K₄，是水溶性的，不需胆汁协助吸收。维生素K为体内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化所必需。凝血因子Ⅱ(凝血酶原前体)活化的实质是其中的谷氨酸残基羧化成γ-羧基谷氨酸残基，该反应需要一种维生素K依赖型羧化酶催化。

羧化产物易与Ca²⁺结合，促进凝血。骨、肾、肺、皮肤和脾的蛋白质中含有γ-羧基谷氨酸残基，钙化病灶和钙型肾结石中亦发现这种氨基酸残基。人们推测，维生素K可能与骨骼和皮肤的钙代谢有关。本品还有镇痛作用，作用机制可能与阿片受体和内源性阿片样物质介导有关。

不良反应^[5]

口服维生素K₃、K₄可致恶心、呕吐，较大剂量可致新生儿及早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸，红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可诱发急性溶血性贫血，可致肝损害。肝功不良者可用K₁，K₁毒性低，但静注过速可出现面部潮红、出汗、胸闷、血压骤降、甚至虚脱，过量可诱发血栓形成，可用香豆素类对抗。

制备^[3][4][5]

1. 维生素有K1合成：

甲萘醌-环戊二烯合成法

甲萘醌33 同环戊二烯在室温下发生Diels-Alder 反应，得到加合物环甲醌34，收率93%。甲萘醌由于其醌羰基α 位的非酸性烯属的氢转化成环甲醌酮基α 位氢，可以被碱拔去质子，形成碳负离子，从而容易进攻植基卤素32，发生SN2 反应，得到烷基化产物35，产物35用甲苯作溶剂加热到70 ℃~120 ℃，极易发生逆Diels-Alder 反应，可以定量转化成维生素K1。

2. 维生素有K2制备：

一种利用黄杆菌高效生产维生素K2的方法，提高黄杆菌发酵生产维生素K2的水平。包括以下步骤：

1）将黄杆菌原始菌株在培养基上活化；

2）将黄杆菌菌液涂布于无菌平皿上，风干，进行N+或Ar+离子注入，洗脱后移至含维 生素K2类似物的初筛平板培养基上培养，挑选生长旺盛菌落，作为初筛菌落，将初筛菌落转接摇瓶发酵培养基中发酵，挑选维生素K2产量高菌株作为复筛结果，并移至斜面培养基保藏；

3）将上述高产菌株菌液，涂布于无菌平皿上，风干，进行低温等离子体照射，洗脱后移至初筛平板培养基上培养，挑选生长旺盛菌落，作为初筛菌落，将初筛菌落转接摇瓶发酵培养基中发酵，挑选维生素K2产量高菌株作为复筛结果，并移至斜面培养基保藏，重复步骤（2）和步骤（3）2～4次，获得维生素K2高产黄杆菌，发酵单位提高50～100%；

4）将黄杆菌菌株接入种子培养基中培养，按接种量5～10%接入发酵培养基，在发酵培养基中添加0.1～5%表面活性剂，在30～37℃培养3天，胞内维生素K2溶至胞外，维生素 K2产量提高50～200%。

3. 维生素K3的制备方法，涉及维生素K3。

化学名称为2-甲基-1，4-萘醌的维生素K3的制备方法：将2-甲基萘溶解于烃类溶剂中，加入十二烷基磺酸钠、铬离子氧化液进行氧化反应，反应结束后，反应液经纯化即得化学名称为2-甲基-1，4-萘醌的维生素K3。化学名称为2-甲基-1，4-萘醌亚硫酸氢钠的维生素K3的制备方法：将2-甲基-1，4-萘醌溶解于水与乙醇的混合溶剂中，再加入亚硫酸氢钠进行磺化反应，反应结束后，反应液经纯化即得化学名称为2-甲基-1，4-萘醌亚硫酸氢钠的维生素K3。反应选择性高，反应条件温和，操作步骤简短，绿色环保，工艺稳定。产品纯度在97%以上，总收率在79%以上。

主要参考资料

[1] 卫生学大辞典

[2] 中国学前教育百科全书·健康体育卷

[3] 维生素K1 化学合成的研究进展

[4] CN201310280268.0.一种利用黄杆菌高效生产维生素K2的方法

[5] CN201510357088.7. 维生素K3的制备方法

[6] 林方珩, 李纯团, 朱雄鹏. 维生素 K4 对获得性维生素 K 依赖性凝血因子缺乏症的临床疗效[J]. 血栓与止血学, 2018, 24(2): 220-222.

[7] 临床常用药物