长春瑞滨的作用和制备

概述【1】【2】

长春瑞滨(Vinorelbine,简称VRL,又名去甲长春花碱商品名Navelbine)是一种半合成长春花碱酒石酸盐,属细胞周期特异性药物,主要作用于肿瘤细胞的DNA合成后期,阻止微管蛋白聚合形成微管,同时诱导微管解聚,使肿瘤细胞的有丝分裂增殖停止于有丝分裂的中期,达到抗肿瘤目的。具有抗癌活性高、抗瘤谱广、毒副作用小等特点。目前临床主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤的治疗，对食管癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤也有一定疗效。

作用特点【3】

本品属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物,直接作用于微管蛋白微管的动态平衡,可抑制微管蛋白的聚合,并使分裂期微管崩解,仅在高浓度下影响轴突微管,对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱,通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂,导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。其9环变为8环的独特结构改变,使其与其他长春花生物碱类药物相比,具有更强的抗肿瘤活性,且神经毒性较低,是目前治疗非小细胞肺癌、转移或复发性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤等最有效的药物之一。

作用机制【4】

长春瑞滨是一种周期特异性药物，其抗癌机制是促进微管聚合成团块和成束使之稳定，从而抑制微管网重组，高浓度时诱导微管解聚、阻滞有丝分裂纺锤体的形成，较低浓度下能够阻止有丝分裂进程，主要是通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。

制备方法【5】

1.长春瑞滨的合成一般是以脱水长春碱为前体的半合成方法合成。而脱水长春碱的合成一般有三种方法：酶法合成、化学法合成及半合成。

（1）酶法合成

将适量盐酸长春质碱、文多灵、过氧化物酶(如FMN等)及少量H2O2、MnC12溶于Tris-HC1buffer(100mmol/L，pH6.8)中，30℃反应1h后加NH4OH调至pH9.5，再向反应液中加入过量NaBHa，得到脱水长春碱及少量还氧长春碱(leurosine,LEU)，最高产率为49.5%。

图1为酶法合成脱水长春碱的反应式

（2）化学法合成

将长春质碱(硫酸盐)、文多灵(盐酸盐)、适当浓度的FeC13溶于pH1.41的HCl溶液中，4℃反应3h后加入过量NaBHa终止反应，加NH4OH碱化、乙酸乙醋萃取得脱水长春碱，最高产率为68.63%。

图2为化学法合成脱水长春碱的反应式

（3）半合成

在N2保护下将长春碱（硫酸盐）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴冷却下滴入氯化亚矾(SOC12)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，10min内滴完。室温搅拌反应5～9h终止反应，加入冰水，用氨水调pH至9.0。乙醚提取、无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，减压浓缩抽干，残余物加入甲醇，从保护下40℃加热溶解，4℃析晶，过滤得脱水长春碱，得率为52.7%。

图3为半合成脱水长春碱的反应式

2.以脱水长春碱为前体合成长春瑞滨，一般文献报道的又有三种方法：

（1）脱水长春碱经邻氯过氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着在水存在下重排而得。

图4为合成脱水长春瑞滨的反应式1

（2）脱水长春碱经N-氯代苯并三唑在0～20℃氯代，所得9’-位氯代物在水存在下用四氟硼银处理缩环得到。

图5为合成脱水长春瑞滨的反应式2

（3）脱水长春碱经溴代琥珀酰亚胺(NBS)在-78℃处理得9’-位溴代物，然后用四氟硼银处理而得。

图6为合成脱水长春瑞滨的反应式3

应用【3】

经临床研究,单药或联合用药治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等已显示突出的疗效单用长春瑞滨治疗进展期乳腺癌,疗效达38%；用长春瑞滨联合顺铂治疗各期乳腺癌的有效率则高达53%。

毒副反应【1】

1.神经毒性

长春瑞滨的神经毒性为轻度且不经常出现,以感觉异常、感觉迟钝及失去腱反射为特征。轻度至中度的神经病学毒性的发生率约为20%,而且一旦停止用药则症状消失。严重的神经病学毒性(Ⅲ或Ⅳ级)的出现率低于1%。而且,长春瑞滨和众所周知的神经毒素-顺铂合用时,神经毒性发生率无显著增长。

2.骨髓抑制

骨髓抑制是长春瑞滨最常见的毒性反应。骨髓抑制中以中性粒细胞减少最为多见,其次为血小板减少,贫血较少见,原因是和这些血细胞的生命半寿期有关,如中性粒细胞和血小板分别为6h和5～7h,而红细胞约120d,因此前者对抗癌药的细胞毒更敏感。我院应用长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌36例,白细胞减少的发生率为73.9%;血红蛋白下降率达47.8%;血小板下降发生率达21.7%。少数患者易致严重而不易恢复的骨髓抑制,与所用剂量和患者状况有关。

3.胃肠道反应

长春瑞滨还会引起胃肠道毒性,我院应用其治疗非小细胞性肺癌患者52例,有36.7%患者出现轻度至中度的恶心与呕吐,患者均采用标准的止吐剂治疗。像所有的长春花属生物碱那样,长春瑞滨会出现轻度至中度的便秘,其他的胃肠道毒性包括口炎、厌食和腹泻。随着化疗次数的增多,发生的频率增加且程度加重,因此应及时调整药物使用。

4.注射部位反应

该药细胞毒作用明显,静脉注射过程中可使血管内的二氧化碳蓄积,管内压增高,血管通透性增高,因此,即使施行全面的预防措施也有可能产生血管外漏。长春瑞滨血管外漏后可直接刺激神经末梢,同时药物刺激可引起局部炎性反应,这一炎症过程中释放出一系列炎症介质白介素、组胺、5-羟色胺等,可引起患者剧烈的疼痛,影响患者的休息和睡眠。加之药物高渗性,导致周围毛细血管痉挛,局部组织缺血、缺氧而致水疱、溃疡、坏死,甚至形成经久不愈的溃疡。我院应用长春瑞滨后目前发生静脉炎Ⅰ级(沿静脉途径疼痛<2d)共38例,Ⅱ级(疼痛或红肿或水泡3～5d)共28例,Ⅲ级(疼痛>5d和或红肿水泡)12例,Ⅳ级(疼痛不能耐受而停药)共6例。

5.其他

长春瑞滨还会出现脱发、急性或亚急性肺部并发症、肝药酶增加等非血液学不良反应,但发生的概率很低。

主要参考资料

[1]马金兰,杨郡,刘毅.长春瑞滨临床不良反应分析[J].中国误诊学杂志,2008(13):3272-3273.

[2]温明铃,杨,丁桥兰,高晖.长春瑞滨抗肿瘤的药物经济学研究[J].中国药业,2006(01):51-52.

[3]程铁峰. 长春瑞滨纳米胶束药代动力学研究[D].河南大学,2009.

[4]温旭智,杨觅,刘宝瑞,钱晓萍.关于长春瑞滨在提高临床疗效及减轻副反应方面的研究进展[J].现代肿瘤医学,2015,23(08):1166-1169.

[5]熊茵. 长春瑞滨（Vinorelbine）合成过程化合物监测方法研究[D].华中科技大学,2007.