3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺的制备方法

3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺是一种哌嗪类化合物，常温常压下为黄色至淡黄色固体，具有显著的碱性和较大的极性，它不溶于水但是可溶于N,N-二甲基甲酰胺。3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺主要用作医药合成中间体，有研究报道它可用于吡嗪衍生物及相关杂环类激酶抑制剂的制备。

制备方法

将1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪（650 mg, 2.14 mmol, 1当量）溶于乙醇中，在氢气气氛下加入10%钯碳（66.49 mg, 0.64 mmol, 0.3当量），于25°C下搅拌反应6小时后过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗涤（3次，每次150 mL），合并滤液并在减压下浓缩，即得3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺。[1]

缩合反应

图1 3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺的缩合反应

将3-碘-4-甲基苯甲酸（1当量，5 g，19.09 mmol）和75 mL无水乙酸乙酯依次加入一个配有PTFE涂层磁力搅拌子的经火焰干燥的250 mL圆底烧瓶中，搅拌约5分钟后于冰浴中冷却至0°C，随后通过注射器缓慢滴加草酰氯（3当量，5.1 mL，57.27 mmol），搅拌约2小时后自然升至室温；另取一个配有PTFE涂层磁力搅拌转子的经火焰干燥的50 mL梨形瓶，加入3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺（1当量，2.6 g，9.55 mmol），随后加入13 mL无水乙酸乙酯和三乙胺（3当量，3.8 mL，28.65 mmol），搅拌约5分钟后冷却至0°C，再将此混合液逐滴加入装有冷却的3-碘-4-甲基苯甲酰氯（1.5当量，4.02 g，14.325 mmol）的无水乙酸乙酯（30 mL）溶液的250 mL圆底烧瓶中，滴加完毕后用额外无水乙酸乙酯（10 mL）冲洗反应瓶，所得混合物于0°C搅拌30分钟，然后升至室温继续搅拌1.5小时，再补加搅拌1.5小时后重新冷却至0°C，用75 mL 1 M氢氧化钠溶液淬灭反应，搅拌5分钟后转移至分液漏斗中，分离有机相和水相，有机相用100 mL 1 M氢氧化钠溶液洗涤三次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，即得目标产物。[2]

参考文献

[1] Maturi, Arunkranthi; et al, Side Chain Investigation of Imidazopyridazine as a Hinge Binder for Targeting Actionable Mutations of RET Kinase, ACS Medicinal Chemistry Letters (2024), 15(9), 1566-1574.

[2] Oftadeh, Erfan; et al, A new P3N ligand for Pd-catalyzed cross-couplings in water, Chemical Science (2025), 16(29), 13316-13332.