帕唑帕尼的临床应用和适应症
发布日期:2019/11/2 13:16:10
背景及概述[1][2]
帕唑帕尼，分子式：C21H23N7O2S，分子量：437.52，其化学结构的3个主要组成部分是吲唑、嘧啶和终端苯环。帕唑帕尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶 抑制剂，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR-1,-2,-3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-a,-b）和干细胞因子受体（c-kit），具有直接的抗增殖作用和抗血管生成的特性。帕唑帕尼通过抑制酪氨酸激酶在广谱的肿瘤类型中发挥关键作用。原研公司核心专利如下表所示：
临床应用和适应症[2]
许多导致肿瘤的因素是基于病理学细胞内信号转导，激活酪氨酸激酶起重要作用，包括调节细胞生长、分化、黏附、运动、死亡以及其他过程。酪氨酸激酶的突变和其细胞内信号转导通路的异常激活与肿瘤有一定因果关系。科学家已针对这一因果关系研发出新一代阻止或抑制酪氨酸激酶活性的药物，为肿瘤治疗提供了一个毒性小、效率高的广阔空间。帕唑帕尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和干细胞因子受体具有直接的抗增殖作用和抗血管生成的特性。
1.肾细胞瘤
缺氧诱导因子在转移性肾细胞癌中的过度表达与肿瘤血管生成存在相关 性，其中就涉及血管内皮细胞生长因子和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。过往研究显示， 帕唑帕尼作为以血管生成为靶点的药物可以改善转移性肾细胞癌患者的临床症状。
Sternberg使用帕唑帕尼治疗mRCC患者，中位总生存期为22.9个月， 安慰剂组为20.5个月。Matrana的研究结果支持在使用其他靶向治疗失败后可以使用帕唑帕尼，包括其他靶向VEGF酪氨酸激酶抑制剂。因此，国家综合癌症网发文称，帕唑帕尼是首选一线治疗透明细胞转移性肾细胞癌用药之一，效果良好，但是存在中等程度风险。在中、晚期和/或转移性肾细胞癌Ⅲ期试验患者中，分别使用帕唑帕尼和舒尼替尼治疗发现，帕唑帕尼组患者的生活质量较高， 且不良事件发生率较低。
在晚期透明细胞肾癌患者Ⅱ期研究中，患者先接受舒尼替尼或贝伐单抗后再用帕唑帕尼治疗，发现帕唑帕尼产生27%反应率和76%病控制率，表明帕唑帕尼是治疗晚期肾透明细胞癌最有效的药物之一，应考虑用于早期单药治疗。但是更多医学肿瘤学家调查表明，舒尼替尼仍是临床最常用的一线药物。因此，帕唑帕尼经常作为治疗mRCC的三线治疗药物使用。尽管最适合的药物序列并没有被建立，但是序贯治疗对mRCC患者确实是有利的。
2卵巢癌
卵巢癌（OC）是导致女性死亡的第四大癌症类疾病。尽管做了大量的努力和评价不同临床试验化疗方案，但是过去多年间晚期卵巢疾病的临床治疗效果没有得到实质性提升。同时，虽然大多数患者经过治疗病情得到控制，但是高达70%的晚期 OC患者会复发。多个证据表明，血管再生成在OC复发中发挥重要作用，抑制血管生成是治疗OC的重要策略。
帕唑帕尼单药治疗OC，具有良好的耐受性，其毒性与其他小分子、口服酪氨酸激酶血管生成抑制剂相似， 在治疗复发性OC病例中显示出单药治疗的良好前景。研究发现，与安慰剂组相比，帕唑帕尼增加无进展生存期，但是各组之间总生存期的差异无统计学意义。Pujade-Lauraine的研究显示，每周用帕唑帕尼＋紫杉醇与只使用紫杉醇相比，可显著延长无进展生存期。
此外，对同一患者使用帕唑帕尼＋紫杉醇（一组） 与贝伐单抗＋紫杉醇（二组）疗效相近。Pignata的研究表明，帕唑帕尼与紫杉醇联用作为治疗铂类耐药或难治复发性OC是可行和有效的，Ⅲ期临床试验结果值得进一步研究。
不良反应[2]
1.高血压
帕唑帕尼治疗mRCC患者耐受性良好，只有12%的患者因为毒性反应而中 断治疗，有8%的患者出现新发高血压，14%的患者原先高血压病情加重。帕唑帕尼治疗OC最常见的不良事件是3级或4级，包括高血压、嗜中性粒细胞减少症、肝毒性、 腹泻、血小板减少症和掌跖红斑等，其中约33%的患者因为不良事件而中断治疗。
2.疲劳
在复发性尿路上皮癌患者中使用帕唑帕尼， 有17.1%的患者出现不良反应， 最常见是与治疗相关的3级不良事件，包括疲劳（5%）。
3. 腹泻
帕唑帕尼治疗转移性透明细胞癌会出现频繁的腹泻等不良反应，而使用舒尼替尼治疗时会出现黏膜炎和疲劳等。两者之间的无症状毒性比较，差异无统计学意义，2级和4级毒性更常见于舒尼替尼。帕唑帕尼治疗OC时发现，23%的患者 因为不良事件而停止治疗，不良事件包括腹泻。
4.其他
针对肾细胞癌的治疗结果显示，使用帕唑帕尼和舒尼替尼的患者有不同的不良事件发生。使用帕唑帕尼经常会有头发颜色变化（约30%）、体重减轻（约15%）、低血糖（约15%） 和肝酶异常（约61%），而舒尼替尼有更频繁的疲劳（约63%）、手足综合征（约50%）和血细胞减少（约78%）。
主要参考资料
[1]洪梦实,曹寅秋,谢京晶,欧阳雪宇.帕唑帕尼的全球发明专利分析[J].中国发明与专利,2016(09):47-53.
[2]周陈建,赵嫏嬛,胡国新.帕唑帕尼的临床应用和药品不良反应的研究进展[J].药学实践杂志,2016,34(06):497-500.
