维生素A醋酸酯的制备方法

背景及概述^[1]

维生素A醋酸酯是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症、角膜软化症和皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维生素A也是重要的饲料添加剂。维生素A醋酸酯存在多种顺反异构体，常见的有11-cis-维生素A醋酸酯(11-顺式-维生素A醋酸酯)、9-cis-维生素A醋酸酯(9-顺式-维生素A醋酸酯)、13-cis-维生素A醋酸酯(13-顺式-维生素A醋酸酯)和all-trans-维生素A醋酸酯(全反式维生素A醋酸酯)。

制备^[1-2]

报道一、

分子筛制备：取10g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入120g纯水中，然后分别加入1000g无水甲醇和200g浓氨水，常温超声30min后，逐滴加入20g正硅酸乙酯(TEOS)，室温下超声30min后，经抽滤并用纯水洗至pH＝7，在120℃下干燥100min并研磨成粉，之后置于马弗炉中700℃焙烧6h，即可得MCM-48分子筛。使用美国康塔公司比表面积孔径分析仪进行测定，通过BJH分析，上述方法制备的分子筛平均孔径大约为2.6nm。

铋改性分子筛制备：将0.05g硝酸铋加入到100ml乙二醇中，搅拌至完全溶解，将50g制备的分子筛浸没于乙二醇体系中，搅拌均匀后，在室温中静置2天，再在130℃下干燥10h，然后将此样品放在石英舟里置于管式炉中，在氮气氛围下先以10℃/min的升温速度升至550℃，恒温5h，最后在氮气氛围下降温至室温，得到铋改性分子筛。

铋改性分子筛负载碘催化剂制备：分别称取62g去离子水、5g碘单质、33gKI固体混合溶解配置成溶液，此溶液中KI含量33％，碘单质含量5％。称取制备的铋改性分子筛5g，倒入配制好的溶液中，将混合液在15℃，900rpm转速条件下剧烈搅拌4h，过滤、去离子水洗涤、丙酮冲洗、室温晾干后得到8.18g负载碘催化剂CAT-1，通过质量差计算碘的负载量约为38.9％。

全反式维生素A醋酸酯的制备：称取150gVA粗油(粗油中11-顺式异构体含量20wt％，9-顺式异构体含量30wt％，全反式异构体含量40％)和350g乙醇混合配制成VA粗油质量分数为30％的乙醇溶液，加入0.053g制备的催化剂CAT-1，反应体系通入氮气置换10min后，在40℃下搅拌反应2h，反应结束后，通过高效液相色谱对反应液组成进行分析。

报道二、

一种维生素A醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)C6磷酸酯(5-(磷酸二乙酯基)-3-甲基-2,4-己二烯-1-醋酸酯)的制备：

在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.15mol叔丁醇钠和50mL乙醚，机械搅拌，降 温至0℃左右，缓慢滴加0.10mol亚甲基二磷酸四乙酯，滴加过程中控制内温不超过0℃，约 30min滴加完毕，滴加完毕升温至25-30℃之间继续反应1.0h。反应完毕，接着滴加0.10mol 的溶于15mL乙醚溶液中的C5醛酯(3-甲基-4-氧-2-丁烯-1-基醋酸酯)，滴加过程中控制内 温不超过35℃，约30min滴加完毕，滴加完毕继续在20℃下反应2.0h。

反应完毕，向反应体系中加入1.0％硫酸水溶液调节pH在6-7之间，将反应液转入 500mL分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50mL甲苯萃取2次，合并有机相用 50mL l5.0％氯化钠水溶液洗涤1次，有机相用元明粉干燥，减压浓缩除去甲苯，得24.89g C6磷酸酯粗品，为棕红色液体，气相色谱含量(GC含量)91.53％，收率为82.45％。

步骤2)维生素A醋酸酯的制备：

在氮气保护下，往500mL干燥的三口瓶中加入0.05mol C6磷酸酯和30mL甲苯，冰水 冷却降温至0℃左右，滴加0.065mol的溶于20mL四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶液的叔 丁醇钠，混合溶液中四氢呋喃和二甲基甲酰胺的体积比为1:1；滴加过程控制内温不超过5 ℃，约15min滴加完毕，滴加完毕继续在0-5℃之间反应2.0h。反应完毕，接着滴加0.05mol的 溶于10mL四氢呋喃溶液的C14醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-1- 醛)，滴加过程中控制内温不超过10℃，约20min滴加完毕，滴加完毕继续在0-10℃之间反应 1.0h。

反应完毕，向反应体系中加入50mL纯净水，继续搅拌约5min，转移至分液漏斗，静 置分出有机层，水相分别用50mL甲苯萃取2次，合并有机相用50mL1.0％硫酸水溶液洗涤，有 机相减压蒸馏除去溶剂，得到17.31g维生素A醋酸酯粗品，为棕黄色液体，用20mL乙醇进行重结晶，得到12.18g维生素A醋酸酯精品。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201711237458.9 一种全反式维生素A醋酸酯的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610378686.7 一种维生素A醋酸酯的制备方法