诺氟沙星的制备方法

背景及概述^[1]

诺氟沙星(Norfloxacin)，又名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于诺氟沙星具有生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，临床上被广泛用于治疗敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。

制备^[1-2]

报道一、

在四口烧瓶中投入30g(0.111mol)1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、75g异戊醇、1.5g三氯化铝(0.0112mol)，升温至100℃保温12小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品31.6g，液相检测含量99.5%，其中6位氟取代异构体含量0.1%。收率88.9%。

报道二、

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g(0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯200ml与蒸馏水100ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入CO2气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯200ml和氢氧化钠15g(0.375mol)，升温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二甲苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐Ⅰ)63g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl3固体2g(0.015mol)和乙醇200ml，控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品43.4g，收率77.3﹪。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201110122419.0一种诺氟沙星的化学制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410532023.7 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法