利福昔明的制备方法

背景及概述^[1]

利福昔明(Rifaximin)，化学名称：4-脱氧-4’-甲基吡啶并[1’，2’-1，2] 咪唑并[5，4-C]利福SV，利福昔明是个非氨基糖甙类强效高选择性肠道抗生素，该药抗菌作用强，抗菌谱广，与氨基糖甙类比较，本品对革兰氏需氧菌、革兰氏厌氧菌中的艰难梭菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌、拟杆菌属等有高度活性，而氨基糖甙类 抗生素对以上菌属基本无活性。此外，本品对沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹泻、 综合性腹泻、肝性脑病(门体分流性)、术后感染预防性治疗、憩室疾病等。目前利福昔明已是发达国家治疗感染性、综合性腹泻等疾病的临床首选药物。

制备^[1-2]

报道一、

上图为本发明的制备工艺流程图，在装有电动搅拌器、温度计及回流装置的1000ml三口圆底烧瓶中，加入400ml乙醇，搅拌下依次加入75.4g(0.1mol) 利福霉素O和27g(0.25mol)2-氨基-4-甲基吡啶，升温至40℃，搅拌反应24 小时。反应毕，加入12.5g(0.09mol)无水碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤，滤液加入去离子水170ml，进行结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品70.1g，熔点：200～205℃(分解)，收率89％。

报道二、

利福昔明-D6的合成工艺

步：

将6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高压釜内，加入市售湿Pd/C980mg(Pd载量为5wt％)，D2O(重水)60毫升(3.327mol)，氮气保护下，180℃反应16小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取(30mL*3),有机相水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的纯品。

第二步：将1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮气保护，室温搅拌，将236.2毫克碘单质溶于20毫升DCM中，滴加至体系，用时约45min，而后室温反应过夜约18小时后，将L-抗坏血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至体系，搅拌反应，待反应结束后，分出有机相，有机相用水洗1次，NaHSO3洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到产物800毫克。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200810069706.8 一种利福昔明的制备工艺

[2] [中国发明] CN202010257539.0 一种利福昔明-D6的合成工艺