利福昔明——从普通抗菌药物到益生元的发展史（五）

利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，已有三十多年的临床应用经验。最早，利福昔明被作为抗感染性腹泻药物来应用，从事的是“抗生素”的老本行。而随着它“益生素（元）”的一面得到认识，它的“业务范围”逐渐扩大到了肝性脑病、肠易激综合征、结肠憩室病、炎症性肠病等。一种抗生素被广泛、反复甚至长期应用，自然会引发一个疑问，不怕耐药吗？还真是这样！             

利福昔明作用机制概述

利福昔明口服几乎不被胃肠道吸收，在粪便中保持相当高的药物浓度，且保持着药物原型，生物利用度＜1%1,2。在旅行者腹泻患者中，800 mg/d利福昔明治疗3天后，粪便中的药物浓度约达到8000 μg/g，在治疗后6天，仍然维持较高浓度——高于绝大多数导致旅行者腹泻的病原体的MIC（最小抑制浓度）3。

身为抗生素的一面——利福昔明的抗菌谱广，对多种革兰阳性及革兰阴性的需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性1,4。其抗菌机制是与细菌依赖DNA的RNA聚合酶的β-亚基不可逆地结合，从而阻断细菌RNA的转录和合成，最终抑制细菌蛋白质的合成，以此达到杀菌作用5,6。

身为“益生素（元）”的一面——作为几乎不被肠道吸收的抗生素，利福昔明的作用集中在消化道内。除杀灭病原菌外，利福昔明还能抑制细菌毒力（抑制细菌的黏附、内化、易位），下调炎性反应以及正向调节肠道微生物群（图1）7。在某种程度上还可能改变内毒素、氨、碳水化合物中间体和长链脂肪酸的排泄和/或吸收。

一般情况下说到细菌耐药，最直接的后果是抗生素不再能杀灭细菌，所谓“失效”，但利福昔明的肠道益生作用并不会因此而完全消失。越来越多的数据证实，利福昔明在多种胃肠疾病中通过多种作用机制发挥疗效。

图1 抗生素对肠道菌群的作用作用7

利福昔明的耐药机制和特点

所谓有压迫就有反抗。细菌耐药，本质上就是细菌在抗生素的“压迫”（选择压力）下发生基因突变，通过多种生化机制抵御抗生素的抑制或杀菌作用。可谓有抗生素，就会有耐药细菌，利福昔明其实并不例外。细菌对利福昔明耐药的主要机制是药物靶点（即DNA依赖性RNA聚合酶）的编码基因rpoB上四个高度保守的位点发生了一步改变。

细菌的耐药性可由染色体和质粒介导。质粒介导的耐药性可迅速在细菌种属内和种属间广泛传播，导致不同细菌对同一药物产生耐药性。而利福昔明的耐药属于染色体突变，为垂直传播，几乎不会在肠道微生物间传递8。结果就是，在停药几周内，几乎所有的耐药细菌都会消失9。

耐药率低，对疗效的影响小

如果浏览相关文献，有关利福昔明耐药的常见描述是“低耐药”。在利福昔明对比安慰剂预防性治疗旅游者腹泻的随机研究中，利福昔明200 mg治疗14天，并没有筛选出耐药株，大肠菌群的MIC50和MIC90值的变化与安慰剂组相似10。另一项安慰剂对照的旅游者腹泻研究的亚组分析观察到了类似的结果，利福昔明治疗组和安慰剂组的耐药大肠菌群并未增加，肠球菌对药物的易感性在治疗后和治疗前是相似的10。

有学者使用利福昔明长疗程（＞24个月）治疗肠易激综合征，既没有看到包括梭状芽胞杆菌在内的感染率的增加，也没有抗生素耐药或死亡的报道11,12。

回顾性分析研究显示，70例肠易激综合征患者口服利福昔明治疗后，症状缓解，其中49例患者在连续3、5年内反复接受过利福昔明的再次治疗，结果表明利福昔明再次治疗IBS的疗效与初次治疗的疗效是相似的13。

一项III期、标签开放研究纳入了有过肝性脑病发作的患者，给予利福昔明（550 mg，每日2次）维持治疗（n=392），结果显示长期（≥24个月）使用利福昔明治疗能继续降低肝性脑病相关住院率和全因住院率，不增加不良事件率。包括艰难芽孢杆菌在内的感染率或细菌耐药率均未增加14。

一样的耐药，不一样的效果

利福昔明能在保持肠道微生物群整体组成稳定的同时，增加肠道有益菌的丰度。这种特殊的效果目前仅见于利福昔明，它的本质可能与抗生素耐药有关7。

暴露于利福昔明后，双歧杆菌、乳酸菌、拟杆菌、梭菌等可产生耐药，从而在利福昔明浓度高于1024 mg/L时也能生长16,17。如Brigidi等在溃疡性结肠炎患者中的研究发现，口服利福昔明1 800 mg/d，连续治疗10 d，超过3个治疗周期后，双歧杆菌增加并伴随MIC从16 μg/mL升高到40 μg/mL（耐药）14。另外有研究证实，在暴露于利福昔明后的婴儿双歧杆菌的编码RNA聚合酶β亚基的rpoB基因上的核心区域发生了错义突变，提示对利福昔明耐药18,19。

双歧杆菌、乳酸菌，大家对它们一定不陌生，它们不都是大名鼎鼎的有益细菌吗？这些有益细菌的含量减少，正是多种情况下肠道菌群紊乱的重要表现之一。有益菌获得了针对利福昔明的耐药性，这么看来，对于宿主是件好事儿！

利福昔明能杀灭多种肠道病原体，能有效治疗旅游者腹泻，但对结肠菌群的整体组成影响不大，也很少筛选出耐药株，这个看似矛盾的作用，可能与利福昔明在肠道中的溶解性有关。利福昔明在胆酸中的溶解度比水高70~120倍20。相对于结肠的水性环境，利福昔明在小肠中的生物利用度会更高，有更广泛的抑菌作用，而在结肠，它对MIC较低的细菌（如艰难芽孢杆菌）的活性更强1。但这同时也再一次佐证，利福昔明的作用不仅仅是直接的杀菌活性。

总结

现已认识到肠道微生态失衡与多种胃肠道疾病和胃肠道外疾病，包括肝性脑病、糖尿病、脂肪肝等有关。纠正肠道微生态失调的治疗尝试在多个疾病领域都已经开展。利福昔明作为非一般的肠道特异性抗生素，表现出益生元的特质，已在多种疾病中发挥治疗作用。并且其耐药风险低，系统毒性和不良反应少，几乎不和其他药物产生相互作用，有很好的安全性，也能满足很多疾病长期、多次用药的治疗要求。

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