依地酸二钠的药理作用

【背景及概述】^[1][2]

依地酸二钠是常用的金属离子络合剂，被列为GRAS安全物质，收载于FDA《非活性成分指南》，英国也许可用于注射给药制剂 。它能有效增强药物的稳定性，其原理为依地酸二钠可以与金属离子形成稳定的水溶性螯合物，能够防止自身的氧化，有利于提高药物在制备、存储和临床配制过程中的稳定性。由于注射剂的包材中含有金属离子，在长期放置过程中金属离子析出对于药物存在很大的质量风险，内包材中含有的钙、锌、钡、钾、镁、铁等成分迁移人药液发生氧化水解形成的产物会影响药液的澄明度，对于强碱性药物来说，该影响更加严重。

目前国内外规模化生产依地酸二钠的设备为一般的搪瓷反应釜，其成熟工艺的工序大致如下：即取乙二胺四乙酸与氢氧化钠或Na₂CO₃中和反应，再经浓缩、冷却、结晶、过滤、脱水、干燥、包装等工序获得成品，然而由于各反应物在反应过程中一次性添加，反应溶度不好控制，容易 有副反应产生，成品率不高，纯度也受到影响，外观较次。故现有的这种生产依地酸二钠的工艺及设备有待改进。

【适应症】^[3]

依地酸二钠主要用于血钙过高及洋地黄中毒引起的心律失常。亦用于钙过量沉着性疾病，如： 冠状动脉硬化、周围血管病、骨病变钙化、钙沉着性关节炎、硬皮病及用于诊断甲状旁腺功能减退。

【规格】^[4]

注射剂： 5ml ：1g。滴眼剂： 0.4%。

【用法用量】^[3]

静脉注射或静脉滴注，1～3g/次 (儿童50mg/kg)，用50%葡萄糖40ml稀释后缓慢静脉注射，或静脉滴注用10%葡萄糖500ml稀释后于1～3h滴完。3～6d为1个疗程，必要时隔7d重复。

【药理作用】^[5]

本品与依地酸钠钙相似，是氨基多羧酸类金属络合剂，能与一些金属离子结合形成稳定的可溶性络合物，由尿排出。能与二价、三价金属离子结合成络合物，当pH>6.5时与钙离子结合，可降低细胞外液游离钙浓度，1 g本品可结合体内钙120 mg。以减少血钙浓度，从而降低心肌的应激性，延长心肌不应期。 

【不良反应】^[3]

偶尔有恶心、呕吐、腹痛; 血钙下降过快引起肌肉震颤、抽搐。

【注意事项】^[3]

 (1) 应给低钙饮食。 

(2) 定期查血、尿钙含量。 

(3) 血友病、血液凝固性降低、低血钙及有肝肾疾病者忌用。 

(4) 静脉注射过快，可引起心脏骤停。 

【其他用途】^[2]

依地酸二钠是强效螯合剂，防腐剂和抗氧化剂，因具有很高稳定常数，能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳定的络合物，消除金属离子或由其引起的有害作用，抑制水煮食品的水混浊，防止食品氧化变色，从而起到抗氧化、护色、防腐的作用，使产品质量稳定，是极为广泛使用的护色剂、品质改良剂和抗氧化剂，防腐保鲜剂，广泛应用于水果、蔬菜制品、奶制品、饮料、肉制品、果脯、酱料的保鲜、护色，也应用于油脂、香精的抗氧化。

【制备】^[2]

膜化学反应器制造依地酸二钠的方法，其包括如下步骤：

(1) 先把一定量的去离子水投入到上述膜化学反应器内，然后液体氢氧化钠和乙 二胺四乙酸按照1:3.5～3.7的质量比分4～10批交替投入到所述膜化学反应器内，即投入 一批乙二胺四乙酸后再投入一批氢氧化钠，在最后一批氢氧化钠投入过程中，多次测试中 和液pH值，根据pH值控制其余氢氧化钠的加料速度及加料量，当pH值达到4～4.5时停止投 料；

(2) 投料结束后，将该反应溶液在温度90～95℃的条件下保温30～40min，并控制 反应溶液的pH值为4～4.5；进一步地，所述步骤(2)具体为：投料结束后，将该反应溶液在温度90～95℃的条 件下保温30～40min，在保温期间每隔5～15min检测一次反应溶液的pH值，并根据pH值的变 化向反应溶液中添加乙二胺四乙酸或氢氧化钠，调控反应溶液pH值为4～4.5。

(3) 膜化学反应器反应结束后，依次经过压滤、结晶、脱水、干燥工序，获得依地酸二钠粉末。

【主要参考资料】

[1] 彭怡星, 贾元超. 依地酸二钠对注射用艾司奥美拉唑钠的影响[J]. 海峡药学, 2017, 29(1): 6-9.

[2] 李玉清.制造依地酸二钠的方法 . CN201711389613.9 ，申请日2017-12-21

[3] 中毒防治大全

[4] 实用药物手册

[5] 临床实用药物手册