氯雷他定EP杂质G的制备方法

背景及概述^[1]

氯雷他定EP杂质G是氯雷他定合成过程中的一个中间体，氯雷他定可以作为抗过敏的药物。目前，第二代三环类抗过敏药物氯雷他定，由于其对外周H1受体有较高的选择性，无抑制中枢和外周胆碱受体的副作用，临床疗效好，使用安全，为一线抗过敏药物，在我国有广阔的市场需求。

制备^[1]

化合物Ⅲ的制备方法

向反应瓶加入叔丁醇(100ml)，化合物Ⅱ(50.0g，423.2mmol)升温至70℃，待化合物Ⅱ完全溶解后，缓慢滴加浓硫酸(50ml)，滴加完毕后体系升温至75℃反应0.5h，TLC检测反应完全(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:5)。冷却到50-55℃，加入水(50ml)，浓氨水(约150ml)调节pH约为9-10，有白色固体析出，冷却到室温。抽滤，25℃鼓风干燥箱干燥12h，得白色结晶性颗粒(化合物Ⅲ，70.3g，86.5％)。

化合物Ⅳ的制备方法

将化合物Ⅲ(30.0g，156mmol)置于1L干燥的三颈瓶中，在氮气保护下于-10℃条件下加入新蒸四氢呋喃(约450ml)，冷却至-30℃后，搅拌10min后缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂(131ml，327mmol)，控制滴速，滴加完毕后继续搅拌10min。后将间氯氯苄(22ml，174mmol)溶于无水四氢呋喃(120ml)后滴加至反应液中，滴加完毕后保持温度-10℃搅拌1h。反应完毕后滴加水(约100ml)淬灭反应，此时体系红色褪去，EA萃取(150ml×3)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得棕红色油状液体(化合物Ⅳ，43.0g，87.1％)。

化合物Ⅴ的制备方法

向化合物Ⅳ(50.0g，158mmol)中加入三氯氧磷(约200ml)，升温至110℃回流反应4h。TLC点板检测反应完全(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：5)后，减压蒸馏出大部分三氯氧磷。冷却至室温后将剩余液体倾入至冰水(200ml)中，搅拌下缓慢加入50％氢氧化钠溶液调节pH至9-10，析出褐色固体后继续搅拌1h后抽滤得深棕色固体(34.63g),室温静置2天。异丙醇55℃(30ml)重结晶，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥12h后得浅灰色固体(化合物Ⅴ，21.6g，50.14％)。

化合物Ⅵ的制备方法

将镁(3.6g)和少量碘加入反应瓶中氮气保护，加入重蒸THF(20ml)，1,2-二溴乙烷(1ml)，4-氯-N-甲基哌啶(1ml)，75℃下搅拌；待体系液面有泡沫生成后将4-氯-N-甲基哌啶(20.4ml)溶于THF(240ml)中缓慢滴加，滴加完毕后反应1h，冷却至室温备用。将化合物Ⅴ(26.0g，107mmol)溶于THF(250ml)中，氮气保护；在室温下向反应瓶中滴加准备好的格氏试剂，控制体系温度；滴加完毕后将体系温度控制在40-50℃继续反应1h。反应完毕后用2mol/L的HCl溶液调节反应液pH值到2以下，在室温下继续反应1h；反应完毕后减压蒸馏除去THF，再用质量分数为50％的NaOH溶液将溶液的pH值调至3-4，冰水浴下析晶过滤洗涤，烘干固体后得到淡黄色粉末(化合物Ⅵ，33.8g，83.3％)。

化合物Ⅶ的制备方法

将化合物Ⅵ(10.0g，26.36mmol)溶于氯苯(40ml)中，加入硼酸(12.5g，208.96mmol)，升温到80-90℃后缓慢滴加浓硫酸(20ml，375.24mmol)，滴加完毕后反应30h。反应完毕后将反应液倒入冰水(100ml)中，过滤，取滤液，用50％的氢氧化钠溶液调节pH值为7-8，二氯甲烷(50ml×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后用正己烷(50ml)重结晶，得到透明晶体(化合物Ⅶ，4.8g，56.3％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011281577.6 一种氯雷他定的制备方法