盐酸氨溴索的制备

背景及概述^[1][2]

盐酸氨溴索[反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐(欧洲药典，1489)是一种常用的祛痰药，可用于口服或非口服给药，口服制剂是目前的首选。盐酸氨溴索是目前临床使用最广泛的祛痰药，它通过增加呼吸道分泌物的方法，使痰在呼吸道更薄，且粘性降低。盐酸氨溴索有助于呼吸道中纤毛运动，使痰从肺部排出。更重要的是盐酸氨溴索不会干扰身体自然的咳嗽反应，因为咳嗽能帮助多余的痰从气管中排出，通过以上作用盐酸氨溴索能使痰更容易排出。

盐酸氨溴索

应用^[3]

盐酸氨溴索是已知的活性代谢产物，在临床上广泛用于伴有呼吸道异常的分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸道窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有低毒性，疗效确切等优点。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。

制备^[2]

（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式对氨基环己醇175kg，甲苯175kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；

（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和甲醇1300kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾120kg，20~25℃下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；

（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入丙酮，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加盐酸150kg至pH值为3.2，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；

（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭20kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶3h，过滤得到盐酸氨溴索精制品482kg，产品纯度为99.2%以上，收率为96%以上。

主要参考资料

[1] 李顺炜, 袁孔现, 李国忠, & 毛名扬. (2008). 盐酸氨溴索注射液与16种常用药物配伍稳定性考察. 安徽医药(05), 19-21.

[2] 张生大, 丁洁卫, & 唐志华. (2009). 盐酸氨溴索治疗慢性支气管炎急性发作的疗效观察. 海峡药学, 21(009), 81-82.

[3] 赵磊, 文爱东, 吴昌归, 史皆然, 简文, & 吴寅等. (2004). 注射用盐酸氨溴索祛痰作用的疗效和安全性评价. 第四军医大学学报.