盐酸氨溴索的精制方法

背景及概述^[1]

盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式‑4‑[(2‑氨基3.5‑二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。

盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛功能，促进粘液纤毛转动。与代和第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成与分泌，从而有力地增加粘液运转，促进排痰。

精制方法^[1]

（1）氨溴索中间体的合成

在洁净无水的反应瓶中加入10g对氨基环己醇，加入180ml的无水乙醇，快速搅拌溶解，溶清以后依次加入16.5g氢氧化钾、0.1gDMAP、1.2g4‑二甲氨基环己醇，控制温度60℃缓慢分批次加入40g式（I）化合物，继续控制温度60℃反应3小时，反应结束后，控制温度45℃减压蒸出110ml的无水乙醇，将浓缩料液控制时间1小时缓慢降温至5℃，养晶1小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体，不需要精制直接用于下一步反应。反应式如下：

（2）盐酸氨溴索粗品的合成

在洁净无水的反应瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、59ml的浓盐酸和25ml的冰醋酸，控制温度45℃加入36g氨溴索中间体，搅拌反应1小时，然后降温至20℃左右，缓慢加入120ml的水，产品大量析出，将料液降温至0℃养晶2小时，抽滤、干燥的盐酸氨溴索粗品。收率71%。其反应式如下：

（3）盐酸氨溴索的精制

在反应瓶中加入260ml的水，加入25g的盐酸氨溴索粗品，升温至70℃搅拌1小时，产品基本溶解，加入2.0g活性炭，保持70℃脱色20分钟，保温过滤，收集滤液，缓慢将滤液温度降至55℃，保持该温度及搅拌速度20转/分钟，搅拌30分钟，然后再缓慢将料液温度降温至45℃，控制搅拌速度15转/分钟，加入0.5g盐酸氨溴索晶种，控制该温度及搅拌速度养晶1小时，然后再将温度降温至20℃养晶20分钟，养晶结束再次缓慢降温至10℃左右养晶1.5小时，抽滤、干燥得盐酸氨溴索成品。MS、‘HNMR与结构相符。

溶解方法^[2]

一种盐酸氨溴索原料的溶解方法，其中，所述步骤包括：

S100、取注射用水25L于磁力搅拌不锈钢桶内，并加入3.0kg枸橼酸、2.4kg磷酸氢二钠、1.5kg亚硫酸氢钠的辅料，以60转/分钟的转速搅拌10分钟，待辅料溶解后，加入0.9kg的盐酸氨溴索，并以60转/分钟的转速搅拌10分钟，制得盐酸氨溴索浓配液待用；

S200、向稀配罐中加入盐酸氨溴索浓配液，并加入注射用水至3000L，再以60转/分钟的转速搅拌10分钟，制得盐酸氨溴索初始溶液；

S300、所制得的盐酸氨溴索初始溶液经过钛棒过滤器循环过滤10分钟，使其混合均匀，并在50℃-60℃下经过道折叠滤芯过滤器和第二道折叠滤芯过滤器分别循环精滤10分钟，制得所述盐酸氨溴索溶液。

生产方法^[3]

一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：

（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式对氨基环己醇175kg，甲苯175kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；

（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和甲醇1300kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾120kg，20~25℃下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；

（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入丙酮，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加盐酸150kg至pH值为3.2，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；

（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭20kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶3h，过滤得到盐酸氨溴索精制品482kg，产品纯度为99.2%以上，收率为96%以上。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310045450.8一种盐酸氨溴索化合物的精制方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201510050367.9一种盐酸氨溴索原料的溶解方法

[3][中国发明]CN201610122943.0一种盐酸氨溴索的生产方法