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盐酸氨溴索的说明书

发布日期:2020/3/31 8:49:10

背景及概述[1][3]

盐酸氨溴索具有促进粘液排除及溶解分泌物的特性。能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌,减少粘液腺分泌,从而降低痰液粘度,促进肺表面活性物质的分泌,增加支气管纤毛运动,使痰液易于咳出。盐酸氨溴索以其药理作用明确、疗效确切,低毒副作用和不良反应的特性,其口服制剂已纳入OTC甲类药物范围,在临床上已广泛应用。现有剂型包括片剂、胶囊、口服液、注射剂及粉针剂等。

盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇,化学名为反式‑4‑[(2‑氨基 3.5‑二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐,结构式如下,是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市,随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多 国家相继上市,用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰 治疗,其疗效肯定,不良反应小,近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。

盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂,具有优越的祛痰效能,并对肺泡表面活性物 质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液,使痰液稀释,粘稠性降低,并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌,从而降低气 道阻力,降低粘液的附着力,激活粘液纤毛功能,促进粘液纤毛转动。与第一代和第二代祛痰药物相比,盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外,其最大特点在于它能刺激肺泡 II型细胞,促进肺泡表面活性物质的合成与分泌,从而有力地增加粘液运转,促进排痰。

精制[3]

目前市场上所销售的盐酸氨溴索制剂有口服制剂和注射剂两大类型,其中,注射液分 进口和国产两种,进口盐酸氨溴索注射液的有效期为5年,国产盐酸氨溴索注射液的有效 期只有2年。之所以如此,是因为注射剂中的有关物质增长过快,超过标准范围(总杂质 不得过1.0%)。另外,国内市场上销售的盐酸氨溴索原料没有口服和注射级的区分,纯度 仅要求99.0%以上;中国药典中也没有注射级盐酸氨溴索原料的质量标准;在盐酸氨溴索 原料的质量标准中,有关物质项下只控制总杂质而没有具体杂质控制的细分标准。

欧洲药典2002年版盐酸氨溴索原料药质量标准列出5个已知杂质,分别为:

杂质A:化学名称为:(2‑氨基‑3,5‑二溴苄基)甲醇,分子式为:C7H7Br2NO,略溶于 水。

杂质B:化学名称为:反式‑4‑[6,8‑二溴‑1,4‑二氢喹唑啉‑3(H)]环己醇盐酸盐,分子 式为:C14H18Br2N2O HCl,溶于水。

杂质C:化学名称为:反式‑4‑{[(E)‑2‑氨基‑3,5‑二溴苄基]氨基}环己醇,分子式为:C13H16Br2N2O,微溶于水。

杂质D:化学名称为:顺式‑4‑[(2‑氨基‑3,5‑二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐,分子式为:C13H18Br2N2O HCl,略溶于水。

杂质E:化学名称为:(2‑氨基‑3,5‑二溴苯基)甲醛,分子式为:C7H5Br2NO。几乎不溶于水。

但是在进口盐酸氨溴索注射液质量标准中对有关物质也只是以外标法计算杂质的含 量,反式‑4‑[6,8‑二溴‑1,4‑二氢喹唑啉‑3(H)]环己醇盐酸盐(杂质B)和(2‑氨基‑3,5‑ 二溴苯基)甲醛(杂质E)的总量不得过盐酸氨溴索标示量的1%。

为减少杂质含量,CN102153482A注射级盐酸氨溴索的精制方法,该方法为:取纯度为99.0%以上的盐酸氨溴索原料,以1∶5.5~9.2的比例,加入70.2%~88%体积比的乙醇 水溶液,单位g/ml;加热回馏至充分溶解;停止加热,冷却结晶析出 盐酸氨溴索;滤除溶剂得到结晶,干燥即得。本发明制得的注射级的盐酸氨溴索原料中杂 质B不超过0.03%,杂质E不超过0.002%,除杂质B和E以外的总杂质不超过0.03%; 纯度达99.9%以上。

虽然上述方法在一定程度上降低了杂质的含量,然而经上述方法处理后的盐酸氨溴索中依旧含有已知杂质B和E以及一定量的除杂质B和E以外的总杂质。CN201310045450.8在对原料药盐酸氨溴索进行了大量的研究后,惊喜地发现采用溶剂水结合梯度降温析晶等可使盐酸 氨溴索仅含有已知的5个杂质中的一个杂质B,并能将杂质B的含量控制在0.005%以下,产品纯度提高至99.9%,从而完成了本发明。

CN201310045450.8提供一种盐酸氨溴索化合物的精制方法,该方法能够明显地减少杂 质的种类和含量。所述的精制包括如下步骤:

1)在反应瓶中加入水和盐酸氨溴索粗品,升温至70℃‑75℃搅拌,粗品溶解,得到盐 酸氨溴索的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭,保持70℃‑75℃脱色,保温过滤,收集滤液;

2)将滤液温度降至55℃‑60℃,保持该温度,搅拌;

3)再将滤液温度降温至45℃‑48℃,控制搅拌速度15转/分钟,加入盐酸氨溴索晶种, 控制该温度及搅拌速度养晶1小时;

4)然后再将温度降温至20℃‑25℃养晶20分钟,养晶结束再次缓慢降温至10℃养晶 1.5小时,抽滤、干燥得盐酸氨溴索精品。

本发明采用梯度降温,通过工艺优化,选择55℃‑60℃和45℃‑48℃两个主要温度梯度 进行降温析晶,使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区,避免了析晶过程中杂质包裹在 晶格中一起析出,通过该种控制析晶的方式,可使盐酸氨溴索仅含有已知的5个杂质中的一个杂质B,并能将杂质B的含量控制在0.005%以下,产品纯度提高至99.9%。

药理毒理[2]

本品为粘液溶解剂,能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌,减少粘液腺分泌,从而降低痰液粘度,促进肺表面活性物质的分泌,增加支气管纤毛运动,使痰液易于咳出。

适应症[2]

用于急、慢性支气管炎引起的痰液粘稠、咳痰困难。

不良反应[2]

极少数患者有轻度的胃肠道不适(如恶心、呕吐、消化不良、腹泻)及过敏反应(如皮疹、罕见血管神经水肿),罕见头痛及眩晕等。

药物相互作用[2]

1.本品与抗生素(阿莫西林、头孢呋新、红霉素、强力霉素)同时服用,可导致抗生素在肺组织浓度升高。2.如与其他药物同时使用可能发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。

注意事项[2]

1.孕妇、哺乳期妇女慎用。2.儿童用量请咨询医师或药师。3.应避免与中枢性镇咳药(如右美沙芬等)同时使用,以免稀化的痰液堵塞气道。4.本品为一种粘液调节剂,仅对咯痰症状有一定作用,在使用时应注意咳嗽、咯痰的原因,如使用7日后未见好转,应及时就医。5.如服用过量或发生严重不良反应时应立即就医。6.对本品过敏者禁用,过敏体质者慎用。7.本品性状发生改变时禁止使用。8.请将本品放在儿童不能接触的地方。9.儿童必须在成人监护下使用。10.如正在使用其他药品,使用本品前请咨询医师或药师。

主要参考资料

[1] CN200710092470.5 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法

[2] 盐酸氨溴索口服溶液说明书

[3] CN201310045450.8 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法