氯喹安全使用面面观

氯喹作为一种传统经典的抗疟疾药物，大家对这个名字并不陌生。1934年，它在德国拜耳实验室被首次合成，尽管显示出抗疟疾的功效，但是由于被发现“在人类使用中毒性太大”而一度被放弃。在上世纪40年代初期，在一次军方发起的抗疟疾药物研发中，这个药被重新受到重视，于1946年被命名为“氯喹”，并用于全世界疟疾的治疗。

随着科学家对它研究的深入，这个药物不仅可以抗疟疾，还可以抗一部分细菌、真菌、病毒，其中就包括冠状病毒，因此今天又跃入大家的眼帘。但是从它的发展历史看到，要用好这个药，安全性是一个重要的方面。打开WHO网站上氯喹相关药物不良反应，从发生种类看的确不少。其中发生频率相对比较高的是胃肠道相关问题、皮肤相关问题、神经系统问题、眼睛问题等。从不良反应发生的年龄分布可以看到从儿童到老年都有不同程度的发生。

当氯喹用于预防和治疗疟疾时，由于剂量相对较低，副作用较轻微，发生频率不高。包括恶心，呕吐，腹泻，失眠，头痛，皮疹和瘙痒。尽管如此，需要注意的是，氯喹的治疗浓度范围极其狭窄，在用药过量时非常危险。

首先我们梳理一下氯喹用于既往的适应症治疗中，那些众多的不良反应发生都有哪些特点？哪些短程用药过程中就会出现？哪些更倾向于和长疗程大剂量使用相关。

磷酸氯喹片口服给药。口服后，它的吸收很好，可达90%。其口服后会出现恶心、呕吐或腹泻的不良反应。当和食物同时服用，有助于减轻胃肠道不良反应，并且可以促进药物的吸收。需要注意抗酸药物会影响氯喹的吸收，因此服药前后四小时不要服用抗酸药物。

瘙痒是氯喹使用中最常见的皮肤相关不良反应。服药后10小时即可出现，24小时后瘙痒程度最明显，这和口服氯喹后，其血浆中浓度时程有一定的关系。在很多病例中，发生的部位主要是手掌和脚底。其引起的比较严重的皮肤不良反应相关报道是Stevens-Johnson syndrome (SJS),曾有患者服用了一个治疗周期三天的药物后出现了这个不良反应。

精神和神经系统方面的影响主要包括抑郁、焦虑、癫痫和躁狂发作。相关症状可以呈现早期出现逐渐加重的表现，如用药后2~7天，之后持续数周，因此对于有相关基础疾病，如癫痫的患者，需要告知这种可能性。

视网膜毒性主要和长程用药有关，美国眼科协会曾建议当患者用药超过5年或者累积用量超过1000g时就要开始考虑每年进行相关筛查随访了。

听力方面的损害也是和累积剂量以及长程用药相关。尽管如此，对于已经存在听力受损的患者，使用氯喹需谨慎，用药过程中如果出现听力进一步减退，立即停用氯喹。

氯喹会引起严重的低血糖症状，包括意识丧失，无论在使用或不使用糖尿病治疗药物的患者中都会发生，这可能危及生命。 因此应告知接受氯喹治疗的患者发生低血糖的风险以及相关的临床体征和症状，及时处理。

当氯喹大剂量长程用于一些风湿性疾病的治疗时，可能会出现心脏传导障碍和心肌病。

其次我们从药物相互作用的角度分析一下合并用药环节产生的安全性相关问题。

氯喹进入人体后，在组织中分布非常广泛，可以蓄积在肝、脾、肾、肺、含黑色素的组织如视网膜以及内耳等部位。因此其消除半衰期非常长，可以达30到60天。曾有研究显示，单剂量给与氯喹后119天，仍然可以在尿液中检测到它。

所以无论是用药过程中还是用药后相当长的一段时间，都要关注到潜在的药物相互作用的问题，下面列举一些比较有代表性的情况。

1、西咪替丁可抑制氯喹的代谢，导致其血药浓度升高，出现中毒症状，如烦躁、癫痫发作、心脏骤停等。该相互作用严重性：重要，建议避免合用。

2、氯喹和环孢素合用可引起后者血药浓度上升，出现环孢素相关毒性反应，如肾功能受损，胆汁淤积等。该相互作用严重性：中等，建议密切监测环孢素血药浓度，必要时停用氯喹。

3、氯喹和具有QT间期延长风险的药物合用时，其可增加这种风险的发生，QT延长的幅度会随着药物浓度的增加而增加。所以存在下列QT间期延长风险因素的患者应谨慎使用氯喹：

-心脏疾病，例如心力衰竭，心肌梗塞，

-心律失常状况，例如心动过缓（<50 bpm）-心律不齐病史-未纠正的低钾血症和/或低镁血症-目前在用的药物也有潜在延长QT间期的风险。如胺碘酮，索他洛尔、美沙酮等。这时合用可能会导致室性心律不齐的风险增加，有时甚至会出现致命的后果。但是在处理时，根据不同药物潜在风险大小的不同，有不同程度的处理。

4、氯喹和具有降低血糖效应的药物合用时，会增加低血糖发生的风险。该相互作用严重性：中等，处理上建议密切监测血糖及是否有低血糖相关症状出现。

最后看一下氯喹在特殊人群中的使用。

孕妇：该药物可以通过胎盘，目前没有非常充分的证据评价其对胎儿的影响，结论不统一。目前关于其对胎儿影响的报道有先天性失明、耳聋等。基于目前的证据，该药对胎儿的影响不能完全排除，因此在用药前需要进行充分的受益评估。

哺乳期：氯喹在乳汁中有一定程度的分泌，但是量非常少，评估时需要注意母亲的服用剂量，对于预防疟疾时比较低的药物剂量，美国儿科协会和WHO认为母亲服用氯喹在哺乳期是可接受的。如果是用于风湿性疾病而需要长期大剂量服用该药时，建议还是暂停哺乳。

儿童：氯喹可以作为婴幼儿抗疟药物，要注意安全性。WHO提醒不要用于G6PD缺乏的婴幼儿。不要让孩子随意接触到药物。曾有报道儿童服用剂量低至300mg仍然出现了死亡，2~3倍的治疗剂量对于儿童有时就是致命的。因此尽管有研究提示儿童中氯喹的血药浓度相对成人是偏低的，但是WHO不建议在儿童中上调药物剂量。

老年人：主要考虑到很多老年人会有肾功能受损，而该药主要经肾排泄，因此该药用于老年患者时需要根据肾功能情况进行必要的剂量调整。用于严重肾功能损害时（GFR<10ml/min）,给与常规剂量的50%。氯喹可以蓄积在肝组织内，并且其在肝脏中代谢，因此对于基础有肝功能减退的患者，尤其是有肝硬化的患者，使用过程中需要密切监测是否有不良反应相关表现。

主要参考资料：

美国氯喹药品说明书

英国氯喹药品说明书

Micromedex、uptodate等数据库氯喹药物信息

Meyler’s side effect of antimirobial drugs