抗新冠病毒活性药氯喹的合成方法

概述^[1][2]

氯喹(chloroquine)的临床应用为氯喹双磷酸盐，呈白色结晶性粉末，熔点192～195℃(分解)，无臭，味苦，遇光渐变色;易溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。氯喹(Chloroquine)1944年开始应用于临床，最初用来治疗急性疟疾或控制疟疾症状，以后用途逐渐扩大。随着临床应用的推广，还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等。此外，可用于治疗光敏性疾患，如日晒红斑症等。最新研究表明，其对新冠病毒肺炎有一定的治疗效果。

药理作用^[2]

本品能杀灭红细胞内各发育阶段的疟原虫，对红细胞内裂殖体有快、强且持久的作用。对红细胞外期疟原虫无效，不能阻止复发与根治间日疟;恶性疟因无红细胞外期，所以能被根治。氯喹对红细胞前期无效，不能用于病因预防，对配子体亦无直接作用，不能中断疟疾的传播。本品口服吸收快而完全，1～2小时后血药浓度达峰值。体内半衰期为5日。本药分布在肝、脾、肺，脑组织及红细胞中的浓度分别为血浆的200～700倍、10～30倍和10～20倍;在疟原虫侵入的红细胞中本药浓度又比正常红细胞高25倍。大部分经肝代谢，经尿排泄，其中10%～20%为原形。

合成方法^[3]

S型：向500mL配有恒压漏斗和回流冷凝管的三口烧瓶中加入200mL四氢呋喃(溶剂)、 2.64g(0.12mol)硼氢化锂(还原剂)和4.18g(0.012mol)(+)-联萘酚磷酸酯(手性试剂)，室 温搅拌10min，得混合液，向恒压漏斗中加入17.8g(0.1mol)4-氨基-7-氯喹啉、15.7g (0.12mol)5-二乙胺基-2-戊酮和100mL的四氢呋喃，并由恒压漏斗缓慢滴入混合液(约 30min)，滴完后继续于室温反应1h，然后升温至50℃保温反应。TLC检测反应，反应完后(本 实施例需要16h)，自然冷却至室温，向反应体系中加入400mL饱和食盐水，然后用乙酸乙酯 萃取，每次150mL，萃取3次。萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后用旋转蒸发除去 溶剂(真空度10KPa，操作温度40℃)，加入装有200g硅胶(200～300目)的层析柱中，以洗脱 剂(丙酮:甲醇:三乙胺的体积比＝50:50:1)等度洗脱，TLC检测，合并相同流出液后旋转蒸 发除去溶剂(真空度10KPa，操作温度40℃)得棕色固体，然后加入丙酮与甲醇的混合溶剂 (其中，丙酮:甲醇的体积比＝70:30，这里甲醇还可以用乙醇或异丙醇替换)中，在回流状 态，逐步加入混合溶剂至固体产物刚好溶解，继续回流30min后静置，冷却，抽滤、40℃干燥。 得黄色固体状(+)-(S)-氯喹21.7g，产率为68％。熔点：65～67℃，产物对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝92％,[α]20.5D＝+96.8°(c＝1,EtOH)。ESI-MS:320(M+H),1HNMR(CDCl3 300MHz)δppm:1.03-1.08(6H,t)；1.32(3H,d)；1.65-1.83(4H,m)；2.52-2.66(6H,m)；3.70- 3.77(1H,m)；5.33(1H,br s)；6.42(1H,d)；7.34(1H,dd)；7.74(1H,d)；7.95(1H,d)；8.51 (1H,d)。13CNMR(CDCl3 75MHz)δppm:11.1；20.1；23.6；34.3；46.7；48.1；52.3；99.1；117.3； 121.2；124.8；128.5；134.6；149.0；149.2；151.8。与文献报道一致。

R型：反应过程及产物处理上述相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分 别为：160mL二甲基甲酰胺(三口烧瓶中用100mL，恒压漏斗中用60mL)、45.1g(0.16mol)四丁 基氰基硼烷化铵和2.4g(0.016mol)(L)-酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由 恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h，保温反应温度为60 ℃，保温时间14h。产物为棕色固体状(-)-(R)-氯喹11.8g，产率为36.5％；对映选择性经手性 HPLC分析，ee％＝68％,[α]20.5D＝-71.7°(c＝1.04,EtOH)。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学

[2] 临床用药速查手册

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201610133079.4 一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法【公开】/一种光学纯(R)/(S)?氯喹的不对称合成方法【授权】