长春西汀的制备

背景及概述^[1][2]

长春西汀(Vinpocetine，1)又名阿扑长春胺酸乙酯，是从夹竹桃科小曼长春花种提取的吲哚生物碱长春胺(vincamine)经结构改造所得衍生物。由于长春西汀在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效，且具有独特的药理作用，近年来引起国内外有关专家的重视，并对其合成路线，制备工艺进行了广发的研究。目前，长春西汀的制备方法有两种，一是用化学方法进行全合成，二是从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成。在长春西汀化学的合成中，构建第5个环居于关键地位，文献报道方法较多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于这些方法合成步骤长，总收率不高，至今还无法实现规模化生产。国内外生产长春西汀多采用半合成路线，半合成所用原料长春胺在植物夹竹桃科小曼长春花中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少，生产缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求。

长春西汀

应用^[3]

长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕、头痛和其它脑前庭问题等，是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗和预防的一线药物。

制备^[2]

1]原料粉末状它勃宁，溶于10倍甲醇中，加0.1倍量的钯炭(10％)，50～60℃加氢，压力3MP，转速800rpm，3～4h，薄层检测无原料点，反应液除去催化剂，甲醇液用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置8h左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白色异形长春胺粗品，用10倍量体积石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放置结晶，抽滤，干燥得粗品异形长春胺(长春蔓弗明)，用于下一步合成；

2]将异形长春胺50g，溶于2000ml的无水苯，再加80.5克98％的间氯过氧化苯甲酸，室温(26℃)搅拌反应7h，至薄层检测原料点消失，苯层减压浓缩至干，加750ml90％的乙酸水溶液，再加入60克99％的三苯基膦，继续室温(26℃)搅拌72小时，反应液用氨水调至PH9，冷却，用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全，弃去水层，二氯甲烷层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/3体积，放置析晶8小时左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，成白色长春胺，滤液加甲醇析晶，固体干燥后用10倍体积正己烷加热回流30min，抽滤，不溶物为长春胺，合并两种长春胺作为下一步反应原料。滤液浓缩至1/3体积，放置结晶，出白色晶体，为三苯基磷，可连续套用，含量98％以上；

3]长春胺10g，加200ml无水甲醇，加10克氢氧化钾，加热回流2h左右，至薄层检测无长春胺。用浓硫酸调至PH 5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，为长春胺酸，用于下一步合成；

4]长春胺酸20g，加500ml无水乙醇，加60g阳离子树脂，等温度升至100℃时，滴加80克含量98％的浓硫酸，回流反应12h，至薄层检测无长春胺酸。反应液冷却，用氨水调至PH 9，再用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷层水洗至中性，浓缩至1/3体积，放置结晶，约8h左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，得含量99％长春西汀。

主要参考资料

[1] 王春富, & 汤新强. (2009). 长春西汀的临床应用进展. 大连医科大学学报, 31(003), 364-368.

[2] 许焱, & 田军. (2012). 长春西汀的药理作用与临床应用. 中西医结合研究, 04(001), 38-39.

[3] 任骞, & 张杰. (2013). 长春西汀药理作用机制研究进展. 中草药(11), 1517-1520.