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脑血管扩张药——长春西汀

发布日期:2024/5/7 11:15:59

#原料药

长春胺是从小蔓长春花中分离得到的一种生物碱,长春胺衍生物长春西汀在中风后遗症、老年痴呆、神经性耳鸣及耳聋、美尼尔氏综合症、缺血性眼底疾病等复杂性疾病方面有一定的疗效。

长春西汀

药理毒理

长春西汀为脑血管扩张药,能抑制磷酸二酯酶活性,增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用,选择性地增加脑血流量,此外还能抑制血小板凝集,降低人体血液粘度,增强红细胞变形力,改善血液流动性和微循环,促进脑组织摄取葡萄糖,增加脑耗氧量,改善脑代谢。

作用

长春西汀有增加红细胞变形能力,能提高血液流动性并改善微循环,降低血黏度及抑制血小板凝聚作用,并具有增进和改善大脑氧的供给,能选择性的增加脑病变局部血流量和改善脑代谢作用。

国外临床上已广泛用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑栓塞、脑血栓形成、眩晕、失语、美尼尔综合征等疾病的治疗,并有改善记忆力、视力和老年听力等作用。

合成方法

第一步:将原料长春胺(500g,1.41mol)加入5L的三口瓶中,随后加入甲苯(2L),在冰水浴中搅拌,滴加三乙胺(244.4g,2.42mol),10分钟后缓慢滴加MsCl(176.8g,1.55mol),冰水浴中搅拌2小时后缓慢升温至室温,再继续搅拌5小时;点板检测,原料完全转化,终止反应,直接蒸干溶剂,加入乙醇和水(2000ml:200ml),用饱和碳酸钾溶液调节PH=12,此时有大量固体析出,直接过滤,真空干燥,得到长春西汀中间体(578.6g,1.33mol),收率达到95%;

第二步:将无水乙醇(3L)加入到5L的三口瓶中,在冰水浴中搅拌1小时后缓慢加入乙醇钠(180g,2.66mol),搅拌0.5小时后加入长春西汀中间体(578.6g,1.33mol),随后将反应瓶放置于油浴中,设置温度为80℃,反应12小时后蒸出大部分溶剂,然后将溶液倒入盐酸(4mol/L,800ml)中,用乙酸乙酯500ml萃取,水相调节PH值=12,有大量的固体析出,过滤干燥,得到长春西汀(353g,1.01mol),产品纯度99%,总收率71%,无需重结晶,达到欧洲标准EP7.0。

实施例的长春西汀的结构确证数据如下:

1H NMR (CDC13,300MHz) δ(ppm); 7.50 (d, lH, J= 5.9Hz), 7.28 (d, IH, J=4.9Hz), 7.17 (m, 2H), 6.16 (s, lH), 4.49 (m, 2H), 4.18 (s, lH), 3.40-1.50(12H), 1.44 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.5Hz)。IR (KBr) v max:1720, 1630, 1605, 1455, 1080, 748 cm-1。

参考文献

CN102702191A

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