安乃近的制备方法和药理毒理报道

背景及概述^[1-2]

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。

适应症^[1]

用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎，但因本品有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中应用。

注意事项^[1]

（1）本品与阿司匹林有交叉过敏反应。

（2）本品一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。

（3）本品用药超过1周时应定期检查血象，一旦发生粒细胞减少，应立即停药。

药理毒理^[1]

本品为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。

药代动力学^[1]

口服吸收完全，于2小时内血药浓度达峰值，T1/2约1～4小时。

制备^[2]

步骤1、4-N-去甲基安乃近的制备

将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反应瓶中，搅拌并加热回流反应1小时。反应液降低到45℃后向反应液中加入固体4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近30.3克，收率为90％；熔点：217℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，2.80(s，3H)，3.78(d，J＝6.96Hz，2H)，4.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，4H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.8，140.8，135.4，128.9(2)，125.3，122.1(2)，120.0，62.4，37.7，10.4。

步骤2、安乃近粗品的制备

将33克4-N-去甲基安乃近(0.1mol)溶于100毫升95％乙醇中，依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克10％钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)，转移到氢化罐后抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1MPa反应两小时，反应温度控制在60～85℃，反应结束后乘热过滤，滤液冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品34.5克，收率为98％。

步骤3、4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备

将33克安乃近粗品(0.1mol)溶于50毫升水中，然后加入10％的氢氧化钠5毫升，加热至50℃反应1小时，冷却后分层得到MAA21.6克(收率98％)。

步骤4、安乃近成品的制备

将50克4-甲氨基安替比林(MAA)与20克35％甲醛水溶液、24克亚硫酸氢钠，125毫升乙醇，加热回流反应3小时，调节pH6.8～7.2，降温，结晶，过滤，干燥，得安乃近成品69.4克(收率93.9％)。

参考文献

[1]安乃近片说明书

[2][中国发明,中国发明授权]CN201210091097.2解热镇痛药安乃近的制备方法