二苯溴甲烷的制备和应用

背景及概述^[1]

二苯溴甲烷是制备莫达非尼(Modafinil，I)的中间体。莫达非尼为2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的通用名。莫达非尼由法国Lafon公司研制开发的一种新型的作用于中枢神经系统的提神醒脑药物，1994年在法国首次上市，临床主要用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度的治疗。

制备^[1]

在250mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，氢氧化钠8g(0.2mol)，加热至内温95-105℃。缓慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)，滴加完毕，于100-110℃保温3小时。冷却至室温，加入二氯甲烷150mL，混匀，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗至水层为中性，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，油状产物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存备用。收率：92.8％。

应用^[1]

二苯溴甲烷是制备莫达非尼的方法如下：

1.二苯甲硫基乙酸(V)的制备

在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室温下搅拌溶解，滴加巯基乙酸8.3g(0.9mol)，内温控制在40℃以下。滴加完毕，在40-45℃继续搅拌5小时。冷却至室温，反应混合物在搅拌和冰盐浴冷却下缓慢倒入800g冰水中，0℃继续搅拌2小时。抽滤，水洗，滤渣用200mL2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脱色1小时，过滤，滤液冷却至室温，用盐酸调pH＝3～4，抽滤，水洗至洗液为中性，抽干，固体于60-70℃真空干燥。收率：96.5％，熔点122～124℃。

2.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制备

在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥二氯甲烷250mL，搅拌溶解。控制温度在0～5℃之间，滴加氯化亚砜23.8g(0.2mol)和二氯甲烷25mL的溶液。加料完毕，回流反应8～10小时。减压回收二氯甲烷，得到一淡黄色油状物二苯甲硫基乙酰氯，冷却至室温后，加入新鲜干燥的二氯甲烷100mL，混匀备用。

3.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制备

在500mL三口瓶中，加入浓氨水100mL，冰水浴冷却至0℃，搅拌下缓缓滴加上述制备的二苯甲硫基乙酰氯二氯甲烷溶液，控温内温在0～5℃之间，滴加完毕，室温下搅拌反应4小时。静置，稀盐酸调节水层pH中性，分出有机层，水层用二氯甲烷50mL提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，所得产物于60-70℃真空干燥。收率：87.2％，熔点108～112℃。

4.二苯甲亚硫酰基乙酰胺(I)的制备

在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至内温为0℃，控温内温在10℃以下，缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液12mL。滴加完毕，室温搅拌反应8小时，将反应混合液在搅拌下慢慢加入到200mL冰水中，加毕，继续搅拌1小时后抽滤。滤渣用水洗涤，干燥，得类白色二苯甲亚硫酰基乙酰胺粗品。用甲醇精制得白色粉末状固体。收率：80.5％，熔点164～166℃。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200610155494.6莫达非尼的合成新方法【公开】/莫达非尼的合成方法【授权】