氯雷他定（Loratadine）：抗过敏药物开瑞坦的成分

过敏（allergy）是人体接触环境中部分过敏原后所引发的一系列超敏反应（又称变态反应，是免疫反应产生作用分子移除外来抗原的过程，这些作用分子诱导产生轻微、无临床症状或局部性的发炎反应）现象，包括过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹等。过敏属于一种常见疾病，发病症状主要包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、皮肤瘙痒等，给人们的工作生活带来诸多不便。近年来，城市化进程的加剧以及生活节奏和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率也呈逐年上升的趋势，未来会有更多的人口受到过敏性疾病的困扰。过敏的致病因素非常复杂，大致可分为内因（免疫系统）和外因（过敏原）。随着研究的不断深入，科学家们逐渐发现这些过敏性疾病与体内一种名为组胺（Histamine）的活性物质关系密切。

图 1 组胺的化学结构及球棍模型

什么是组胺？

组胺是一种小分子环状含氮化合物，属于自体活性物质的一种，由L-组氨酸在组胺脱羧酶的作用下得到的，在人体内最终代谢为醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。组胺作为一种重要的神经递质，广泛存在于哺乳类、爬虫类、鸟类组织中。早在1907年人类就实现了组胺的化学合成，3年后，Dale首先发现了组胺扩张血管的作用，随后人们才逐渐意识到它在过敏与发炎的调节上也扮演着重要角色。具体说来，当人体受到抗原抗体反应或者创伤等外部刺激时，组胺以活化形式被释放到细胞外，引发过敏反应。

组胺发挥其生理功能所依赖的受体，属于G蛋白偶联受体家族的成员，按照发现的时间顺序分为H1、H2、H3和H4，这些受体在分布、表达、信号转导及生理功能等方面存在诸多差异，就炎症和免疫调节作用来说，主要是前两种受体发挥作用，低浓度作用于H1 受体发挥致炎作用，高浓度作用于H2受体或通过负反馈发挥抗炎作用。

图 2 组胺的合成及代谢途径

抗组胺药物——氯雷他定

根据组胺与过敏之间的作用机制，人们相应地发明了抗组胺药物（H1受体拮抗剂），H1受体拮抗剂是通过竞争性地与H1受体结合，阻止已经释放的组胺到达作用部位，进而发挥生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成个抗组胺药至今，抗组胺药的种类日渐增多，疗效不断提高，不良反应也在不断完善。20世纪80年代以前开发的抗组胺药称之为代抗组胺药，如苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等，它们能抑制组胺H1受体，减轻过敏反应，主要用于荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎等的治疗，但由于其易通过血脑屏障产生中枢抑制作用，服药后患者常出现嗜睡现象，为克服代抗组胺药的不良反应，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀为代表的第二代抗组胺药物逐渐面世，与上代药物相比它们分子量更大，含有较长的侧链，不易通过血脑屏障，因而中枢抑制作用不明显。

图 3 代表性的代和第二代抗组胺药

氯雷他定的合成

自1988 年问世以来，氯雷他定就因确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病的一线药物。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。较为代表性的合成路线是通过2-氰基-3-甲基吡啶为起始原料，经Ritter反应将氰基转化为酰胺后可避免被正丁基锂亲核进攻，随后通过苄位烷基化引入含卤素的苯环；接下来通过POCl3的强脱水作用恢复氰基结构并发生分子内环化得到三环环庚酮结构，最后通过经典的McMurry反应即可制备得到氯雷他定产物。

图 4 氯雷他定的合成路线

结束语

尽管第二代抗组胺药具有诸多优点，但后来的研究发现它们具有严重的心脏毒性，于是研究人员从第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体中改良得到了第三代抗组胺药（图5），这类新药具有疗效确切、不良反应小、前景广阔的突出优点。抗组胺药的发明帮助许多人解决了过敏的问题，并且人类对组胺的作用机制研究也有了更加透彻的认识，相信在未来新的抗组胺药物一定会百花齐放、各显神通，为人类带来更多更全面的健康保障。

图 5 代表性第三代抗组胺药

参考资料

[1] 王天保. 组织胺对免疫反应的调节作用[J]. 生理科学, 1986(04): 239-249.

[2] 冯小倩等. 组胺及组胺受体的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版), 2015, 8(02): 234-237.

[3] 刘保国等. 抗组胺药临床应用[J]. 临床合理用药杂志, 2015, 8(08): 85-86.

[4] 司马利锋等. 氯雷他定的合成[J]. 化学通报. 2012, 75(4): 353-356.

[5] 徐道华. 第三代抗组胺药地氯雷他定[J]. 中国新药杂志. 2005, 14(12): 1486-1488.