氯雷他定的制备方法是什么

【概述】

氯雷他定，商品名称:开瑞坦(CLAＲITYNE)，英文名:Lo-ratadine。主要成分为4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并［5，6］环庚并［1，2-b］吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯。其对外周性H1受体有较强的选择性拮抗作用，变态反应中粘附分子的表达有抑制作用，故可降低变态反应性炎细胞向过敏处的趋化，从而控制过敏的迟发相反应。临床主要应用于:各种由IgE介导的变态反应病。

【理化性质】

氯雷他定为白色结晶状粉末，味微苦，无特殊气味，易溶于水及酒精，属三环类H1受体拮抗剂。

【药理作用】

氯雷他定为强力长效抗组胺制剂。对外周性H1受体有较强的选择性拮抗作用，但对中枢性H1受体的亲和性很低，故甚少引起中枢神经抑制反应和抗胆碱作用。近年通过动物试验发现本药对变态反应中粘附分子的表达有抑制作用，故可降低变态反应性炎细胞向过敏处的趋化，从而控制过敏的迟发相反应。体内过程为单剂氯雷他定10mg口服后，可迅速为盲肠粘膜所吸收，30min后即可在血中测出其分子。90～120min达血清最高浓度。本药的血浆T12约为10h。在肝脏中首过代谢为去羧甲基乙氧基氯雷他定。经尿液、大便、汗液、乳汁等排出体外。

【制备方法】

1.以Ⅰ与格氏试剂Ⅱ加成消除后，与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定。

图1为氯雷他定的合成路线1

2.以2-氰基-3-甲基吡啶为原料经Ritter反应、烷基化、氰化反应，然后与Ⅱ加成消除后，环合得到氯雷他定。

图2为氯雷他定的合成路线2

3.先将三环酮还原，经氯代反应后，与有机磷试剂反应，最后经过Wittig反应得到氯雷他定。

图3为氯雷他定的合成路线3

4.以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经Ritter反应、烷基化、水解、还原、氯代，再与有机磷试剂反应后，经Wittig反应、环合得到氯雷他定。

图4为氯雷他定的合成路线4

5.以N-甲基-4-哌啶酮和8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并［a，d］-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶烯基)-5H-苯并［5，6］庚环［1，2-b］吡啶，收率为83.9%，最后与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。

图5为氯雷他定的合成路线5

【临床应用】　

氯雷他定临床主要应用于:各种由IgE介导的变态反应病，包括急慢性荨麻疹、血管性水肿、异位性皮炎、婴儿湿疹、接触性皮炎、光敏性皮炎、冷性荨麻疹、皮肤划纹症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、花粉症、食物变态反应、药物变态反应、昆虫变态反应、过敏性喉水肿、过敏性咳嗽等。最近发现此药有抑制粘附分子表达的作用，尤其对于细胞间粘附分子ICAM与血管细胞粘附分子VCAM的表达有明显抑制作用，可以防止炎细胞向病灶区趋化，故对于支气管哮喘的延缓相反应亦有一定的辅助治疗作用。

【不良反应】

1.通过大范围临床应用，发现本品在少数病人于用药期可能出现头痛、乏力、口干、思睡、情绪不稳等表现。但出现率低，与安慰剂服用者的机率相似，尚难肯定与本药的关系。

2.在超量用药的情况下，病人可能出现嗜睡、头晕、头痛等不良反应。目前尚未发现有专门的解药。一般采用催吐，洗胃等方法以清除体内药物，一面可采用输液及一般支持疗法及对症处理，同时加强生命体征的监护，直至病人恢复正常，以防止发生意外。绝对忌用组胺作为本药的解药。

3.极少数病人于服药期间如出现皮疹、皮痒、恶心、呕吐、腹泻等过敏反应，应及时停药，并选用病人对之无过敏反应的药物进行对症处理。

【注意事项】

1.同时服用酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物，会提高氯雷他定在血浆中的浓度，应慎用。其他已知能抑制肝脏代谢的药物，在未明确与氯雷他定相互作用前就谨慎合用。

2.抑制肝药物代谢酶功能的药物能使本品的代谢减慢。每日同服酮康唑400mgd，可使氯雷他定及其活性代谢物去羧乙基氯雷他定的血浆浓度升高，但未观察到心电图改变。与大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物并用也可抑制氯雷他定的代谢。

3.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

4.本药虽经动物试验无致畸，致癌等不良反应，但对于早期妊娠妇女仍应慎重用药，对于哺乳期妇女，因药物可以通过乳汁分泌为婴儿所摄取，且婴幼儿及早产儿对本药有较强的敏感性，故亦应权衡利弊，审慎用药。

5.对于有严重肝肾功能损害者应慎用本药。

6.氯雷他定迄今虽未发现引起心率失常，QT间隙延长，发胖等不良反应，亦未发现明显的药物配伍反应。但随着用药者的大量增加及用药时间的延长，仍应注意观察追踪可能出现的不良反应，以防止意外。

7.对于长期用药病人，如连续用药在1个月以上者，宜适当更换药物品种，以防止耐药性的产生。

8.对于饮酒者及经常服用安定类药物者，在初用本药时，应加强观察是否有加重嗜睡作用或其他中枢抑制作用并调节用量，或在用药期间停止饮酒及服安定类药物。

9.氯雷他定的常规日剂量为10mg/d，如无特殊情况，用药量应严格控制在常规剂量内，不应由于效果下降或耐药性之产生而由病人擅自增加用量。对于出现耐药性的病人可以暂时中断用药一段时间，然后重新用药，疗效可望恢复。

10.对于高空作业者、驾驶人员、参赛前的运动员、高度集中精神的职业从业者，用药量应严格控制在安全范围内。

11.本药对于过敏性鼻炎病人的喷嚏、流涕、鼻痒等症状控制较满意，但对于鼻塞症状的疗效较差，必要时可加用减充血剂如麻黄素、伪麻黄碱等。

12.对于氯雷他定及其所含的各种药物添加剂有过敏反应者，一律禁用本药。

13.在作皮试前的约48h左右应中止使用本品，因抗组胺药能阻止或降低皮试的阳性反应发生。

14.老人用药:肝肾功能轻中度受损时，对本药的代谢和排泄无明显的影响，所以老年患者用药量与成人相同。

【主要参考资料】

[1]李孟,张晓华.氯雷他定的药理作用及临床应用[J].中国现代药物应用,2013,7(14):159-160.

[2]司马利锋,王玥,林艳,李阳,陈立功.氯雷他定的合成[J].化学通报,2012,75(04):353-356.