美雄诺龙（美睾酮）的制备

背景及概述^[1][2]

美雄诺龙（美睾酮）别名美睾酮，甲二氢睾酮，雄甾烷醇酮，用于治疗男性性腺功能减退及精子减少性不育症。随着社会的发展，美雄诺龙（美睾酮）的需求量越来越大，目前美雄诺龙（美睾酮）的生产工艺复杂，同时生产的产品纯度低，造成产品价格高。

美雄诺龙（美睾酮）

应用^[3]

美雄诺龙（美睾酮）是一种生产甾体激素药物的重要中间体。以其为原料，可以生产康复龙、康力龙等多种常见雄激素药物。

制备^[2]

美雄诺龙（美睾酮）的传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、重排、格氏化、氢化、碱水解、氧化等六步反应制得。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的肟化、重排、最后一步铬酐氧化等工艺，废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使美雄诺龙（美睾酮）的生产成本与市场价格大幅增长，已对康复龙类雄激素药物的全球市场产生了重大影响。

具体方法：

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20-25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、格氏物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入20g金属镁屑，500mlTHF，升温至40-45℃，通氮气置换后，慢慢通入溴甲烷，搅拌反应8～10小时，直至金属镁反应完全。反应完后，停止通入溴甲烷，通氮气置换后得到格氏试剂，备用。在另一个1000ml反应瓶中加入100g上述醚化物，加入800mlTHF，室温搅拌使其溶解完全，然后将此醚化物溶液加入到一个1000ml滴液漏斗中，并将此滴液漏斗置于上述2000ml三口瓶上，将上述备用的格氏试剂保温于40-45℃，然后慢慢滴加上述醚化物的THF溶液，约1-1.5小时滴完，并继续保温反应3-4小时，TLC检测，直至格氏反应完全，反应完后，慢慢滴加入350ml10%的盐酸，于40-45℃保温搅拌，酸解反应3-4小时，TLC检测，酸解反应完全后，加入10%的烧碱溶液中和至体系的PH6.5，然后将体系减压浓缩回收约90-95%的溶剂THF，稍冷却，再加入500ml自来水，降温到5-10℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，水洗，滤饼70℃以下烘干，得格氏物102.8g，HPLC含量99.2%，重量收率102.8%。

C、加氢物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g格氏物、1000ml乙醇，溶解后加入15g5%的钯碳，升温至40-45℃，用氮气置换后，通入氢气，保温搅拌反应8～10小时，TLC检测反应终点，反应完后，氮气置换，趁热氮气压滤，50ml乙醇洗涤，滤饼送厂家回收；洗液和滤液合并，减压浓缩，回收乙醇套用。残夜加600ml自来水水析，过滤，得固体加氢物粗品。将上述固体加氢物粗品直接加入至800ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，然后加入50ml纯净水，继续蒸出约100ml含乙醇50-60%的溶剂，再将体系降温至5-10℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得加氢物89.6g，HPLC含量99.4%，重量总收率89.6%。

D、美雄诺龙（美睾酮）的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g加氢物，600ml乙醇，常温搅拌下加入100g20%盐酸，慢慢升温至50-55℃，回流反应6-8小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入40g50%的烧碱液中和至PH6.5，然后减压蒸馏，回收约90-95%的乙醇，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得美雄诺龙（美睾酮）粗品89.6g。母液回收溶剂和粗品套用。将上述美雄诺龙（美睾酮）粗品溶入500ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量酒精洗涤，70℃以下烘干，得美雄诺龙（美睾酮）82.5g，收率82.5%，熔点192.5-194.0℃，HPLC含量99.7%；滤液套用于下批精制工艺中。

主要参考资料

[1] 徐润星, 张学忠, & 王锦凯. (2017). 一种美雄诺龙的制备方法.  CN107417753A.

[2] LI Jing-rui, 李晶瑞, MA Qiang, 马强, MENG Xian-shuang, & 孟宪双等. (2015). 超高效液相色谱-串联质谱法同时测定祛痘化妆品中的15种禁用雄激素. 中国检验检疫学会;中国检验检疫科学研究院.

[3] 胡爱国, 甘红星, & 吴来喜. 美雄诺龙的制备方法.