2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮的制备方法

背景及概述^[1]

2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮是一种重要的医药中间体，可由间二氟苯为原料先制备2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲醇，然后氧化羟基得到2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲酮，最后还原硝基得到2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮。

制备^[1]

步：2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲醇的制备

氮气保护下，在2L反应瓶中加入126.4g(1.10mol)间二氟苯和950g四氢呋喃溶液，机械搅拌。用液氮‑乙醇浴将反应体系温度冷却至‑(67.5±2.5)℃。将485克2.0N(18％)的正丁基锂正己烷溶液(正丁基锂1.16mol)转入恒压滴液漏斗中，保持体系温度‑(67.5±2.5)℃下，然后缓慢将正丁基锂正己烷溶液滴加入内。正丁基锂正己烷溶液滴完后，保温搅拌1小时。然后将185.5g2‑硝基‑5‑氯苯甲醛(1.00mol)溶解在250g四氢呋喃溶液中，再转入恒压滴液漏斗中，保持体系温度在‑(67.5±2.5)℃，将溶液滴加入内，滴完保温反应1小时。然后自然升温至(0±5)℃，将750g饱和氯化铵水溶液缓慢滴加入内淬灭反应体系中锂盐，加完，搅拌30分钟。静止分液，水层用260g甲基叔丁基醚提取，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到深红色油状物2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲醇，HPLC检测纯度≥98.5％，收率为100％，鉴别数据如下：

¹H‑NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.79(m，2H，CH2)，7.30(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.70(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)，7.82(m，1H)，7.82(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)。

MS(ESI)：300(M+H)+。

第二步：2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲酮的制备

在2L反应瓶中加入500g次氯酸钠水溶液(质量百分浓度为10％)，开启搅拌，然后将192g碳酸氢钠固体分批加入，并保持体系内温在(12.5±2.5)℃。加完再称取2g溴化钠与0.6g2，2，6，6‑四甲基哌啶氧化物(TEMPO)加入，然后搅拌约10分钟，将200g(0.67mol)2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲醇溶解在200g二氯甲烷中，开始滴加入体系内，保持体系温度在(12.5±2.5)℃。滴加完毕，保温反应2.5小时。然后在30～40℃/‑0.09MPa下减压蒸馏，蒸出二氯甲烷溶剂。蒸完，加入600g水，再用浓盐酸调体系pH为5～6，析出大量固体。过滤，滤饼再用300g水打浆1小时。过滤，烘干得到163.5g2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲酮，HPLC检测纯度大于99％，收率为82.3％，鉴别数据如下：

¹H‑NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.11(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.47(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.96(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝0.028Hz，8，4Hz)。

MS(ESI)：297(M+H)+。

第三步：2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮的制备

在氮气保护下，1L反应瓶中加入100g2‑硝基‑5‑氯‑2′，6′‑二氟二苯甲酮和650g95％(质量百分浓度)乙醇水溶液，开启搅拌，再小心加入1g催化剂雷氏镍。然后用氢气置换氮气，再将体系温度加热至(57.5±2.5)℃。保温加氢还原反应约8小时，冷却体系温度至室温，然后用氮气置换氢气。过滤出催化剂，再用少量95％(质量百分浓度)乙醇水溶液淋洗催化剂滤饼。滤液在50～55℃/‑0.09MPa下蒸出乙醇溶液，再将500g水加入，搅拌打浆2小时，析出固体，过滤，烘干得到82.5g固体2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮，HPLC检测纯度大于99％，收率为92％，鉴别数据如下：

¹H‑NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.67(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.11(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.14(dd，1H，J＝0.028Hz，8.4Hz)，7.45(m，1H)，7.47(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)。

MS(ESI)：268(M+H)+。

参考文献

[1][中国发明]CN201210132562.22-氨基-5-氯-2′，6′-二氟二苯甲酮的制备方法