盐酸胍法辛的制备方法有几种

【背景及概述】^[1][2]

盐酸胍法辛是迄今在全球范围内获准治疗这一适应证的个选择性α-2A肾上 腺能受体激动剂，它对这种受体亚型的亲和力与α-2B或α-2C亚型相比高15-20倍。在治疗ADHD过程中，盐酸胍法辛的作用机制尚未得到充分确定。临床前研究表明，盐酸胍法辛在前额皮质及基底神经节中通过对α-2肾上腺素能受体中突触去甲肾上腺素传递的直接改性而调节信号。盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N‑脒基‑2‑（2，6‑二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C₉H₉Cl₂ N₃O·HCl，分子量为282.55，盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇，在甲醇中有相对较高的溶解度（>30mg/mg）。

盐酸胍法辛是选择性α2‑肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，规格为1mg或2mg。由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用，且该药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其副作用，如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、呕吐、健忘等。2009.09.02美国FDA批准了盐酸胍法辛缓释片(商品名Intuniv)用于治疗6～17岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。Intuniv为一日1次口服制剂，有1、2、3和4mg/片4种剂量规格。EMEA在2015.09.17也批准日用一次的非兴奋剂药物Intuniv (盐酸胍法辛缓释片)用于注意力缺陷多动症(ADHD)治疗，适用于儿童及对兴奋剂不适合、不耐受或已显示无效的6-17岁青少年，在欧洲儿童及青少年的ADHD治疗中，盐酸胍法辛缓释片的批准标志着一个重大进展。

【药理作用】^[3]

盐酸胍法辛为一种中枢性降压药，其药理作用与可乐宁相似。为一种中枢α₂受体激活剂，激活中枢α₂受体，降低外周交感神经活性，而导致血压下降。本药的降压作用较可乐宁弱。因此剂量比可乐宁大 7～10倍，其中枢神经系统的镇静作用也较弱，作用部位可能与可乐宁不同。

【药代动力学^[3]

盐酸胍法辛口服吸收快而完全，口服后6h降压作用达高峰，持续作用24 h以上。口服半衰期为21 h，因此，药较易分布到各组织，故血中药物浓度较低，血浆蛋白结合率低。大部分药物在体内被代谢，主要代谢产物为3-羟基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物，80%代谢产物经肾脏排泄。

【适应症^[3]

盐酸胍法辛适用于治疗中、重度高血压患者。可单用或与利尿剂合用。抗高血压疗效与可乐宁相似，平均有效率为70%。

【规格】^[3]

片剂：0.5 mg， 1mg。

【用法用量】^[3]

成人口服：开始每日1次，每次给予0.5～1 mg。睡前服用。根据血压情况递增剂量 2mg/d，1次服用。服本药不产生耐药性。

【不良反应】^[3]

盐酸胍法辛常见不良反应有口干，嗜睡，体位性低血压及便秘等。长期用药突然停药也出现停药综合征，表现为头痛、精神紧张、心悸，震颤和血压升高等现象。停药综合征一般出现在停药后2～7d内。

【制备】^[2]

方法一：2，6‑二氯苯乙腈溶于甲醇，缓慢加入浓硫酸，80℃加热进行醇解，保温12h，反应完毕缓慢加入到含有少量水的甲醇中搅拌30min，蒸馏回收大部分甲醇后，再加入适量水，用乙酸乙酯提取，有机层干燥旋蒸除去乙酸乙酯得2，6‑二氯苯乙酸甲酯；将2，6‑二氯苯乙酸甲酯溶于异丙醇，然后将溶液加入到胍的异丙醇溶液中，室温搅拌10h，真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。 该方法以浓硫酸制备2，6‑二氯苯乙酸甲酯，而浓硫酸容易残留。

方法二：2，6‑二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加热回流12h，减压蒸馏除去甲苯得胍法辛粗品，将胍法辛粗品加入到异丙醇中调成浆状，用盐酸乙醇调节pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。该方法工艺简单，但使用了毒性较大的甲苯作为反应溶剂。

方法三：2，6‑二氯苯乙酰氯溶于丙酮，滴加入到S‑甲基异硫脲的丙酮溶液中。室温搅拌2h，蒸去丙酮得S‑甲基‑N‑（2，6‑二氯苯乙酰基）异硫脲，将产物溶于异丙醇，通入氨气室温搅拌4h，蒸去部分溶剂，冷却析晶。真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调节pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。该方法使用了丙酮，不易运输、储存氨气。

方法四：将2，6‑二氯苯乙腈溶于乙醇，加入乙醇钠，室温搅拌30min，然后加入甲酸乙酯，室温搅拌4h，得α‑醛基‑2，6‑二氯苯乙腈，溶于乙醇，加入乙醇钠搅拌30min后，加入盐酸胍，室温搅拌4h，真空抽滤除去无机盐，得α‑胍亚甲基‑2，6‑二氯苯乙腈溶液，向溶液中加入浓盐酸，80℃加热搅拌4h，浓缩，自然冷却至室温析晶，真空抽滤得盐酸胍法辛。该方法中使用的2，6‑二氯苯乙腈价格较高，不利于工业化生产，难以推广。

方法五：将盐酸胍、异丙醇钠和异丙醇200ml，于室温搅拌24h后，真空抽滤除去氯化钠，向滤液中加入2，6‑二氯苯乙酸甲酯的异丙醇溶液，于室温搅拌15min后，回收溶剂，冷却，析出固体。向固体中加入异丙醇调成浆状后，用氯化氢的乙醇溶液调至pH值为1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩后，加入适量乙醚，析出白色针状结晶，真空抽滤，得盐酸胍法辛粗品。

【主要参考资料】^[6]

[1] 沈广青；彭俊清；陆竞；聂倩兰；黄日；王志云. 一种盐酸胍法辛缓释片及其制备方法. CN201711266274.5 ，申请日2017-12-05

[2] 张宝国；朱赞梅；王斐；李沁沁；张宏波.盐酸胍法辛的制备方法. CN201210577339.9 ，申请日 2012-12-27

[3]  实用处方及非处方药物大全