普罗帕酮的前世今生

普罗帕酮，是一个临床常用的经典Ic类抗心律失常药物。药物发展的过程是一个在实践中摸索的过程，今天我就来和大家谈谈普罗帕酮的前世今生。 1970年，普罗帕酮出生于德国的实验室，1977年在德国投入临床使用，到今年已经50岁了。普罗帕酮在欧洲和北美服务了50万的患者后，又被引进到英国、美国等国家继续服务患者。90年代初，普罗帕酮进入了中国，由于治疗效果好，副作用较少，成为当时经常应用的抗心律失常药物，服务了数以万计的中国患者。

首先从一个历史悬案说起

威廉·莎士比亚是英国文学史上最杰出的戏剧家，英国文艺复兴时期最伟大的作家之一，留下了诸多著名戏剧。莎士比亚于1616年不幸逝世，享年52岁。一代文豪英年早逝，然而其死因却是众说纷纭，至今没有定论。多年后，现代医学专家从莎士比亚留下的文字中发现了一些端倪，莎翁曾写道“我的身体在颤抖，我的心在疯狂跳舞，但并无快乐感。”这是心房颤动的典型症状，因此，医学专家推测莎士比亚的死因可能是房颤的严重并发症——脑卒中。

房颤有哪些主要危害？

在中国35岁以上人群中进行的流行病学调查显示，房颤患病率为0.71%，且患病率随着年龄的增长而增长[i]。房颤会增加缺血性卒中及体循环动脉栓塞的风险，其缺血性卒中的风险是非房颤患者的4-5倍，且将导致近20%致死率及近60%致残率[ii]。

普罗帕酮为何受到欢迎呢？

治疗心律失常是普罗帕酮的专长，对房性和室性心律失常均有疗效，并能缓解症状。早在19世纪80年代就有文章指出，普罗帕酮在抑制室性心律失常和预防WPW综合征患者出现心动过速方面尤其有效[iii]。另有文章指出，长期口服普罗帕酮可有效预防难治性房颤患者症状复发[iv]。当时发表于NEJM的一篇综述同样提到，几项非随机研究结果表明，普罗帕酮可有效预防房颤复发[v]。因此，普罗帕酮成为了当时最畅销的抗心律失常药物[vi]。

CAST研究结果

导致Ic类心律失常药物受到质疑

医学专家对普罗帕酮的认识不断变化着，到了九十年代初，一项CAST研究轰动医学界。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在观察抗心律失常药物能否减少心肌梗死后室性心律失常患者的死亡率。研究结果发现，虽然药物组（氟卡尼、英卡尼、莫雷西嗪）室性心律失常被明显抑制，但是患者心律失常死亡率和全因死亡率均高于安慰剂组[vii,viii]。
研究一经发表引起轩然大波，基于这一发现，当时的FDA将氟卡尼和英卡尼列为仅能在医生判断有生命威胁的室性心律失常患者中使用，由于电生理性质与这些药物相似，普罗帕酮也被贴上了这一标签[v]，从此，只有在谨慎权衡治疗获益与风险后才能使用。

经过国内外专家的不断探索验证，在中国“九五”攻关课题对普罗帕酮的再评价研究后，认识到关键是治疗对象的不同。对严重心肌缺血的心肌梗死后患者，CAST研究的结果是适用的，但对于非心梗后及心功能正常的患者，未发现抗心律失常药物的严重不良影响，甚至可以说是相对安全的[ix]。

现在中欧美指南均推荐普罗帕酮为治疗房颤的一线药物

现在，多国的指南已为普罗帕酮“正名”，关键是治疗对象不同。2014 AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南推荐普罗帕酮作为无禁忌房颤患者心脏复律和维持窦性心律的I类推荐用药[x]，2016 ESC/EACTS房颤管理指南同样做出类似推荐[ix]。

2016年ESC/EACTS房颤管理指南

中国《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2018）》推荐普罗帕酮作为无相关结构性心脏病房颤患者复律和长期维持节律的I类推荐用药。

图2 在症状性房颤中启动长期节律控制治疗

不仅如此，各国指南还推荐将普罗帕酮作为房颤患者的“口袋药”[ii]，目前中国指南推荐“在症状发作不频繁的特定阵发性房颤患者中，已在医院通过监测确认下述药物有效且安全后，可由患者在家中自行服用单剂量普罗帕酮（450~600mg）以恢复窦性心律”[ii]，“口袋药”复律策略具有实用性，且能减少患者急诊就诊次数[xii]。同时，导管消融术后，1-3个月使用抗心律失常药物如普罗帕酮是合理的，有利于逆转心房重构和维持窦性心律。
此外，中外指南推荐普罗帕酮用于有症状的室上性心动过速以及非持续性室速无禁忌患者[xiii,xiv,xv]。

2018EHRA／ESC共识：抗心律失常药物的临床用药及临床决策对一种药物的认识总是不断变化的，或许以后医学界对普罗帕酮的探索和认识会不断加深，但这不正是医学进步所必需的吗？

参考文献：

i Wang Z, et al . Am J Cardiol. 2018; 122(5): 793-798. 

ii 黄从新, 等. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2018; 32(4): 315-368.

iii Seipel L, Breithardt G. Eur Heart J. 1980; 1(4): 309-13.

iv Antman EM et al. J Am Coll Cardiol. 1988; 12(4): 1005-11.

v Funck-Brentano C et al. N Engl J Med. 1990; 322(8): 518-25.

vi Lancet. 1989 Dec 23-30; 2(8678-8679): 1490-1.

vii Echt DS et al. N Engl J Med. 1991; 324(12): 781-8.

viii Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. N Engl J Med. 1989; 321(6): 406-12.

ix 诸骏仁. 中华心血管病杂志. 2001; 29(6): 321-2

x January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64(21): e1-76.

xi Kirchhof P, et al. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017; 70(1): 50.

xii Alboni P, et al. N Engl J Med. 2004; 351(23): 2384-91.

xiii Page RL, et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 67(13): e27-e115.

xiv 中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会. 中华心律失常学杂志 2016; (20)4

xv Dan GA, et al. Europace. 2018; 20(5): 731-732an.