维生素B1衍生物苯磷硫胺对老年痴呆有治疗作用

老年性痴呆是一种与年龄相关、以学习和记忆等认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病。日前，复旦大学附属中山医院神经内科副主任钟春玖教授带领科研组成员，在老年性痴呆发病治疗研究中，首次发现一种维生素B1衍生物苯磷硫胺对老年性痴呆有治疗作用。
阿尔茨海默病 (AD) 是一种多发于老年人群的 神经退行性疾病，以认知功能障碍为主要临床表现。 迄今为止 , 关于 AD 确切的发病机制仍不清楚 , 针 对 AD 的治疗措施是改善认知的症状 , 尚不能阻止 或逆转疾病进程。血糖异常升高和糖尿病可能是痴 呆和 AD 的独立危险因素。AD 患者脑细胞葡萄糖 与能量代谢显著降低，且明显早于临床症候和特征 性病理损害的形成[1]。

苯磷硫胺于 20 世纪 60 年代在日本合成后，开 始逐渐应用于治疗酒精中毒所致的神经病变、坐骨 神经和其他神经疼痛，且在治疗糖尿病并发症方面也有卓越效果。苯磷硫胺 具有调节糖代谢、减少氧化应激损伤作用。在动物试验中，苯磷硫胺可阻止糖尿病并发症的发生[3]。 Schmid 等 [4] 发现苯磷硫胺具有直接抗氧化作用。 目前苯磷硫胺已广泛应用于糖尿病并发神经病的治 疗，且对 AD 具有一定的治疗作用。

硫胺素与AD的关系

硫胺素是维持机体正常代谢和生理功能所必需 的营养素，在体内以焦磷酸硫胺素 (TPP) 形式存在， 是体内多种代谢酶如转酮醇酶 (TK)、丙酮酸脱氢 酶 (PDH)、α- 酮戊二酸脱氢酶 (KGDH) 的辅酶， 参与葡萄糖的氧化脱羧、戊糖磷酸循环、脂酸的合 成及甾类化合物的羟化作用等过程。硫胺素可预 防高血糖造成的视网膜毛细血管内皮细胞损伤，抑 制由糖尿病引起的肾小球超滤，减少糖尿病大鼠蛋 白尿生成，逆转高血糖造成的血脂紊乱，增强心肌 细胞的收缩能力，减少血管内皮细胞及周细胞的凋亡 。

苯磷硫胺的药理作用

抗老年痴呆作用

尽管硫胺素缺乏与 AD 的关系十分密切，但临 床研究已证实，硫胺素并不能改变 AD 患者的病程 进展 。口服硫胺素脂溶性衍生物苯磷硫胺后，其 血浆和组织中硫胺素浓度高于等剂量硫胺素给药后 的浓度及其水溶性衍生物 。苯磷硫胺具有提高 AD 小鼠认识功能和减少 Aβ 沉积的作用，其作用 机制与硫胺素无关，很可能是通过提升糖原合酶激 酶 -3α 和 3β 的磷酸化水平发挥作用。提示，苯磷硫 胺开发用于 AD 治疗前景良好。

对糖尿病并发症保护作用

越来越多的研究表明，苯磷硫胺通过抑制晚期 糖基化终末产物 (AGE) 形成以减轻糖尿病并发症 ( 如神经病变、肾病及视网膜病变等 )。苯磷硫 胺可增加组织中 TPP，后者可增强转酮醇酶的活性， 以减少组织中的 AGE，最终抑制糖尿病并发症的病 情发展。苯磷硫胺的作用还包括改善糖尿病心 肌收缩功能、减少神经性疼痛 及改善缺血后心室功能障碍。

苯磷硫胺的药动学特征

苯磷硫胺是硫胺素的脂溶性衍生物，独特的开 放式噻唑环结构使其能直接透过细胞膜，从而显著 提高生物利用度。相比于水溶性硫胺素，口服脂 溶性苯磷硫胺具有更好的吸收和生物利用度，其血 浆浓度至少是等剂量水溶性硫胺素的 5 倍。口服 苯磷硫胺后，首先被胃肠道内的碱性磷酸酯酶去磷 酸化为 S- 苯甲酰基硫胺素 (SBT)，脂溶性 SBT 在 被动扩散作用下进入到肠膜和内皮细胞膜，随后进 入全身循环。其中很大一部分 SBT 会进入到红细胞 内，然后转化为硫胺素。

参考文献 ：

[1] 潘晓黎 . 硫胺素缺乏诱导脑内 Aβ 沉积和 tau 蛋白异常磷 酸化及苯磷硫胺的干预研究 [D]. 上海 : 复旦大学硕士学 位论文 , 2009.

[2] Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy[J]. Nat Med, 2003, 9 (3): 294-299.

[3] Du X, Edelstein D, Brownlee M. Oral benfotiamine pius alpha-lipoic acid normalizes complication-causing pathways in type1 diabetes[J]. Diabetologia, 2008, 51 (10): 1930-1932.

[4] Schmid U, Stopper H, Heidland A, et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2008, 24 (5): 371-377.