哨呋太尔是抗生素吗

硝呋太尔(Nifuratel),化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮，商品名麦咪诺。对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效,尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物。临床用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的泌尿生殖系统感染。

【药理毒理】

麦咪诺是由普利化学工业公司研究室合成的化学合成剂。麦咪诺对导致妇女生殖系统感染的细菌、原虫和霉菌等发挥强烈、有效的杀灭作用，而却很少产生任何急、慢性副作用。由于其多方面的治疗作用，无论是细菌、滴虫或霉菌感染引起的各种阴道炎，均可选用麦咪诺。实验证明硝呋太尔在动物急性毒理实验中毒性反应甚微，以至用兔子得到的口服LD50(半数至死量)为其治疗剂量的1500倍，兔子按450mg/kg/天的剂量(相当于20倍治疗剂量)口服47天后无任何毒性反应，在6个月的慢性毒理实验中，狗每日口服10倍于人类的治疗剂量无毒性反应和血相变化，怀孕小鼠和兔子分别口服100mg/kg/天，200mg/kg/天；没有发生致畸或生育的变化，所以亦可用孕期妇女，皮下注射3000倍治疗剂量无任何毒性反应，体外给药皮肤和阴道粘膜基本不吸收。

【药代动力学】

硝呋太尔对抑制阴道滴虫、大肠杆菌、念珠菌都十分有效，体外抗溶组织内阿米巴的疗效与盐酸依米丁，克痢酰胺和甲硝哒唑相比，最小有效剂量分别为：1.2，36.0，0.8和6.0ug/ml。硝呋太尔体外给药不通过皮肤和阴道粘膜吸收。 【制备方法】 1.采用硫脲与硫酸二甲酯反应加碱水解的方法合成甲硫醇,甲硫醇先与乙醇钠反应制得甲硫醇钠,然后再通过取代、肼解最后制得硝呋太尔。

（1）S-甲基硫脲的制备

在接有长冷凝管和搅拌装置的2L的圆底瓶中加入152g(2mol)硫脲(研碎)与70ml水,然后向反应瓶中加入138g(1.1mol)硫酸二甲酯,待反应开始后可用水冷却,使反应平稳进行;当最初的剧烈反应过去后,再回流1h,直到产生结晶。反应冷却后加入95%乙醇200ml,减压滤过收集固体,用少量95%乙醇(30ml× 3)洗涤,烘干,得产物180g,母液浓缩后可得产物约40g,收率79%。

（2）甲硫醇的制备　

将0.5mol·L- 1氢氧化钠溶液500ml缓缓滴加到280g(1mol)S-甲基硫脲中,水浴控温60℃ ,将产生的气体通入550ml浓度为2mol·L- 1的乙醇钠吸收液中,至饱和,尾气用醋酸铅试纸检测。本反应约产生含1.0mol甲硫醇的乙醇溶液。

（3）甲硫基环氧丙烷(IV)的制备量取78.4ml(1.0mol)氯代环氧丙烷,在搅拌下将其加入到2.2项制备的溶液中,加热回流3h,蒸出乙醇及未反应的氯代环氧丙烷,剩余物在减压下蒸馏,收集bp2050～55℃馏分,得68.3g IV,收率为65.7%。

（4）3-甲硫基-2-羟基丙基肼(Ⅲ)的制备　

将85g(2.5mol)95%的肼加入到装有搅拌子的2L反应瓶中,加热至40～ 45℃ ,缓缓滴入52g(0.5mol)IV,保持此温度搅拌3h。常压下蒸出多余的肼后再在油泵下减压蒸馏,收集bp1mmHg130～ 138℃(文献[4]128～130℃)馏分,得49.8g澄清的无色粘稠液体(Ⅲ),收率73.2%。

（5）硝呋太尔(I)的制备　

将48.6g(0.2mol)5-硝基糠醛二乙酯加入到200ml乙醇和100ml稀硫酸(1∶10,V/V)中,加热回流0.5h,冷却至室温。称取23.6g(0.2mol)碳酸二乙酯和27.2g(0.2mol)Ⅲ,并加入甲醇钠溶液(钠0.24g,无水甲醇8ml),缓缓加热至110℃ ,首先蒸出甲醇,然后随反应进行而产生的乙醇也逐渐被蒸出,待蒸出约15ml(占应生成乙醇全量的2/3)的乙醇后,将此反应液倾入2.4项制得的溶液中,室温搅拌1h,有黄色沉淀析出,抽滤,干燥,得粗品(I)38.5g,收率67.5%。

（6）产品的精制　

取粗品(I)10g,溶于150ml乙酸,加热使其溶解,趁热滤过,滤液于冰箱中冷置,使产品充分析出,抽滤,滤饼以无水乙醇洗涤,放入棕色真空干燥器中干燥得I 9.4g,精制收率94.0%。

图1为硝呋太尔的合成路线1

2.采用市售的甲硫醇钠为原料,与环氧氯丙烷缩合得到甲硫基环氧丙烷。甲硫基环氧丙烷经过肼解、环合、缩合得到硝呋太尔。 （1）环氧丙甲硫醚的制备 将环氧氯丙烷84ml、二氯甲烷280ml、四丁基溴化铵12g按工艺量投入1000ml反应瓶中。开启搅拌,在25℃以下滴加甲硫醇钠425g,并控制温度不超过25℃。滴加时间2h左右(滴加要缓慢、均匀)。滴加完毕,在15- 25℃保温2h,反应液始终呈白色混浊状态。反应结束后,静置20min左右,分层,分出下层二氯甲烷相,上层水相40ml二氯甲烷萃取两次,静置分层,称量水相重量,合并二氯甲烷相,用纯化水洗至中性(洗2- 3次,每次100ml)每次洗涤完毕用试纸测水相pH值,最后水洗液pH值应达到中性。静置分层20min后分出有机相,有机相加入15g MgSO4干燥2- 4h(该时间不完全确定)。减压蒸馏除去二氯甲烷,收集bp20 50～ 55℃馏分,得78.5g产物,收率为66.8%。

图2为环氧丙甲硫醚的制备

（2）肼解 先将水合肼125ml投入到1000ml三口瓶中,搅拌升温到95℃左右。缓慢滴加环氧丙甲硫醚68.39g,滴加温度控制在100℃以下(温度过高会导致部分水合肼挥发),滴加时间1h左右。在100℃下(95- 98℃)保温3h(为避免水合肼蒸发,在反应体系上加回流冷凝)。反应完毕,降至室温(25- 30℃),将常压装置改为减压装置,观察瓶内料液沸腾和出馏情况,没有液体冷凝时停止加热,剩余产物直接环合,产物约90g。

图3为肼解

（3）环合 先将碳酸二乙酯77.5g加入到肼解物89.4g中搅拌,呈白色混浊。将甲醇钠10g溶于甲醇加入到反应体系中(要确保甲醇钠有效的溶解到甲醇中)。加热回流2h,反应液颜色为浅咖啡色。瓶内温度73- 76℃左右。在反应过程中观察反应液是否在瓶壁上产生一定量的白色固体,如果有,证明甲醇钠分解,从而影响环合反应。加热回流15min左右,取少量以前保留的水解物于试管中,取少量环合物滴加到水解物中环合物和水解物按1:3的比例加入,观察如果有大量的黄色沉淀证明环合反应充分,可进行下一步反应,如料液呈深红色而且黄色沉淀析出很少或者较长时间才有析出,证明环合反应不充分。反应完毕,常压蒸出甲醇、乙醇,此处的目的是使体系反应更加充分。在0.03Mpa真空度条件下进一步蒸除甲醇、乙醇。体系冷却到35℃左右,加入100ml无水乙醇稀释,料液呈浅咖啡色(有隐约兰绿色)。

图4为环合

（4）水解 把5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g,95%乙醇441ml,10%硫酸352ml(硫酸35.2g纯化水316.8g)投入到反应瓶中,加热回流至物料溶解。64- 68℃物料溶解,80℃大量回流。回流30min。置于3- 5℃下静置分层,12h左右,取上层黄色液体待用。

图5为水解

（5）缩合 在室温下(25- 30℃)下,将环合物106.5g缓慢滴加到水解物92.7g中(要求避光滴加),开始体系迅速变成深红色,而后开始有大量的黄色物析出。在30- 40℃下保温搅拌4h。搅拌条件下,缓慢降温至室温(20℃左右),用冷却水降温达5℃左右。抽滤(滤液保留)。滤饼用温水泡洗两次,每次700ml,利用机械搅拌均匀洗涤。洗涤目的是:洗去无机盐杂质及残留滤液。用95%乙醇550ml泡洗一次,抽滤。在79℃ - 81℃条件下干燥12h左右,得粗品90g左右,收率48%左右。

图6为缩合

（6）精制 首先要将硝呋太尔粗品研细。将冰醋酸600ml和硝呋太尔100g依次加入三口瓶中。搅拌升温至回流,110℃左右有大量回流,回流0.5h。自然降温20℃左右,用冷却水降温至10- 15℃左右,过滤,尽量抽干。加入95%乙醇500ml,搅拌洗涤,过滤,尽量抽干。79- 81℃避光干燥,12h左右。得精品87.5g。精制收率85%- 90%左右。

【应用】　

治疗由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病。

【不良反应】

1.过敏反应

因阴道炎给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊治疗，用药后患者出现外阴红肿及疼痛，检查发现其大阴唇、小阴唇及会阴部有弥漫性红斑，患处明显肿胀疼痛，且有发热、畏寒等全身症状，停药后经对症治疗，6天后上述症状逐渐消失。因念珠菌性阴道炎给予硝呋太尔胶囊口服，并外用硝呋太尔制霉素阴道软胶囊，用药后出现双手明显肿胀，腹部有小片风团，自觉患处瘙痒，随后风团扩散至全身，瘙痒加重，停药后予抗过敏对症治疗。5天后上述症状基本消退。

2.过敏性休克 

因滴虫性阴道炎给予硝呋太尔片外用治疗，用药10分钟后出现全身皮肤潮红、肿胀、瘙痒、恶心和呕吐，30分钟后血压下降至70／38ｍＨｇ，经抗过敏休克治疗后，患者生命体征平稳，本例患者局部给药后出现过敏性休克。

3.双硫仑样反应 

因其妻患有外阴阴道假丝酵母菌病，医生建议夫妻同时饭后口服硝呋太尔胶囊，0.2克／次，tid，服药至第7天时，患者饮白酒约50ml，当时突然觉得头痛、头晕、恶心、呕吐、心悸、胸闷、气短、视物模糊。

4.溶血性黄痕

【主要参考资料】

[1]旦慧文,卜艳丽.硝呋太尔不良反应文献概述[J].中国药物滥用防治杂志,2015,21(03):172+186.

[2]尚红艳,陈亚鹏.硝呋太尔合成工艺的优化[J].河北省科学院学报,2011,28(02):58-61.

[3]李志万,尹立新,马继革.抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进[J].解放军药学学报,2005(04):296-297.