盐酸多柔比星的药用作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

20世纪50年代，意大利 Farmitalia 研究实验室进行土基微生物抗肿瘤活性的化合物筛选工作，在蒙特城堡周围的土样中发现了链菌素，这种抗生素对小鼠体内的肿瘤有良好的抑制作用，与此同时法国科学家也发现了该种药物，两个国家的学者将其命名为柔红霉素。20世纪六十年代该药在临床试验中证实了抗淋巴癌的活性。在接下来的研究中研究者 Farmitalia 发现了药物细微的结构变化可以影响到其生物活性，链菌素属的菌株产生 N-亚硝基-N 甲基氨基酸甲酯突变，产生了一种不同的红色抗生素。他们将新的化合物被命名为阿霉素，后将这种化合物更名为多柔比星。相比于柔红霉素，多柔比星在临床治疗实体瘤方面更有优势。盐酸多柔比星与柔红霉素可以视为蒽环类抗生素的原型化合物。后续研究出其他类似于多柔比星的蒽环类抗生素已超过 2000余种。到1991年为止，已有553种在美国国家癌症研究所中进行评估筛选。

多柔比星，分子式为 C₂₇H₂₉NO₁₁，分子质量为 543.52，化学名为10-[（3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏已吡喃基）-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-（羟乙酰基）-1-甲氧基-5，12-奈二酮的盐酸盐，别名阿霉素盐酸盐。纯品多柔比星为桔红色的冻干粉剂，可溶于水，熔点为 216℃。多柔比星（ADM）又称阿霉素，常用于人类癌症的临床化疗。多柔比星是一种化学半合成蒽环霉素类抗肿瘤抗生素。与柔红霉素及其他蒽环霉素一样，多柔比星能与细胞 DNA 嵌插结合，影响 DNA 合成。常用于治疗各种癌症，如血液恶性肿瘤、实体瘤及软组织肉瘤等。人医临床中通常与其他药物联合用药治疗肿瘤。

【结构】^[3]

【适应症】^[1]

多柔比星属于非周期特异性抗肿瘤药物，抗瘤谱较广，临床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多种癌症。作为二线抗肿瘤药物，首选药物耐药时即可使用多柔比星进行治疗。

【规格】^[3]

注射剂：10mg(按C₂₇H₂₉NO₁₁.HCl计)

【用法用量】^[3]

临用前加灭菌注射用水溶解，浓度为2mg/ml。

1）成人常用量 单药为50～60mg/m²，每3～4周1次或一日20 mg/m²，连用3日，停用2～3周后重复。联合用药为40 mg/m²，每3周1次或25 mg/m²，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体重面积不宜超过400mg/m²。

2）联合化疗

①ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱和达卡巴嗪），主要用于霍奇金淋巴瘤； 

②CAF（环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌。

③CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于非霍奇金淋巴瘤；

④FAM（氟尿嘧啶，阿霉素和丝裂霉素），主要用于胃癌；

⑤AC（阿霉素和阿糖胞苷），主要用于成人急性髓细胞性白血病；

⑥AOP（阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解；

⑦ACP（阿霉素、环磷酰胺和顺铂），主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等；

 ⑧COAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和达卡巴嗪），主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤。

⑨CAO（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）主要用于小细胞肺癌。

【药理作用】 ^[1]

盐酸多柔比星通过嵌入和抑制高分子生物合成与 DNA 相互作用，抑制 DNA 超螺旋的拓扑异构酶Ⅱ。多柔比星阻止 DNA 双螺旋的闭合，从而破坏了 DNA 链的复制。通过嵌入的方式，多柔比星也能作用于有转录活性的染色质，导致组蛋白的改变。结果表明，DNA 损伤应答、表观基因组及转录组在多柔比星所作用的细胞中不受控制。

【药代动力学】^[1]

盐酸多柔比星口服吸收不良， 临床上一般静脉注射给药或者动脉给药。静注后迅速从血中消失， 广泛分布于心、肾、肝、脾、肺组织中， 但不能透过血脑屏障。药物通过主动转运进入细胞， 细胞对药物主动转运的抑制是导致耐药性的主要机制。

【药物相互作用】^[3]

1）与各种骨髓抑制细胞毒药物特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗同用，一次量与总剂量均应酌减。

2）与链佐星（streptozotocin）同用，可延长阿霉素的半衰期，因此应予酌减。

3）任何可能导致肝脏损害的药物如与本品同用，可增加阿霉素的肝毒性；与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎；与肝素、头孢菌素等混合应用易产生沉淀。

4）本品与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博莱霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性，且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂以及亚硝脲类药物同用，有不同程度的协同作用。

5）用药期间慎用活病毒疫苗接种。

【不良反应】^[3]

1）骨髓抑制：为阿霉素的主要副作用。白细胞约于用药后10～14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。

2）心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量＞400mg/m²的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。

3）消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。

4）脱发：发生率在90%以上，一般停药1～2个月可恢复生长。

5）局部反应：如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。

6）其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离，在原先放射野可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外阿霉素还可增加放疗和一些抗癌药毒性。

7）白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用阿霉素者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

【注意事项】^[3]

1）本品的肾排泄虽较少，但在用药后1～2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现；痛风患者，如应用阿霉素，别嘌醇用量要相应增加。

2）少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。

3）用药期间需检查： 

①用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验；

②随访检查周围血象（每周至少1次）和肝功能试验；

③应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况，应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能，必要时检查血清尿酸或肾功能。

4）过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。

5）本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。

6）在进行纵隔或胸腔放疗期间禁用本品，以往接受过纵隔放射治疗者，阿霉素的每次用量和总剂量亦应酌减。

7）外渗后可引起局部组织坏死，需确定静脉通畅后才能给药。

【特殊人群】[3]

孕妇及哺乳期妇女禁用；2岁以下幼儿慎用；老年患者慎用。

【制备】^[4]

一种制备高纯度阿霉素的方法，该方法包括如下步骤：

1）将预提纯的阿霉素溶液经大孔吸附树脂层析分离，所述大孔吸附树脂层析先 采用酸性的低浓度的有机溶剂水溶液作为预洗液，预洗，再用酸性的高浓度的有机溶剂 水溶液作为洗脱液，洗脱，收集阿霉素组分；

2）将步骤（1）中得到的阿霉素组分用常规方法除去有机溶剂，再经过制备柱层 析分离，所述制备柱层析采用酸性的有机溶剂的水溶液作为流动相，洗脱样品，分段收 集含阿霉素的组分，即可得高纯度的阿霉素溶液；

3）如有必要，将步骤（2）中得到的高纯度阿霉素溶液进行浓缩和析晶制得阿霉 素晶体。

【主要参考资料】

[1] 袁榕. 盐酸多柔比星诱导犬乳腺肿瘤 CHMp, CHMm 细胞凋亡[D]. 华南农业大学, 2016.

[2] 吴诚, 靳浩, 梅兴国. 盐酸多柔比星制剂研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(5): 658-661.

[3] 注射用盐酸多柔比星说明书

[4] 李志强；陈华；郑玲辉；卢树毅；严伟；陈峰；王玲萍；白骅 .一种制备高纯度阿霉素的方法 . CN201210480803.2 ，申请日2012-11-21