罗库溴铵为目前起效最快的一种非去极化肌松药

发布日期:2018/9/10 11:31:52

【背景及概述】^[1][2]

罗库溴铵(rocuronium bromide)，商品名为爱可松，化学名为1-[ (2β ，3 α，5α，16β ，17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。该药于1994 年6 月由Organon 公司在美国首次上市，是新的甾体类非去极化中效肌松药。它通过竞争性机制与乙酰胆碱受体结合，阻止离子通道的激活以及细胞膜的去极化，达到松弛肌肉的效果。因具有起效快、体内无蓄积、不良反应小等特点被广泛用于临床外科手术。罗库溴铵的特点还体现在心血管的稳定性及没有组胺的释放或其他不良反应，从而可限度地提高病人手术过程的安全性。罗库溴铵在1998 年就成为世界销售领域领先的500 种处方药物之一，近十年来，其安全性与有效性在同类药物中的优势进一步得到了临床研究和应用的证实。

罗库溴铵为目前起效最快的一种非去极化肌松药。一次给予0.6 mg /kg 罗库溴铵可在1 min 内使患者达到肌肉松弛，临床上常常用于反流、误吸患者。然而，静注罗库溴铵时常常伴有注射部位疼痛，其发生率为50%～80%。即使在患者意识消失以后，也会因为疼痛而出现注射侧肢体屈曲、退缩，甚至影响身体其他部位的活动，进而导致静脉穿刺针移位或脱出，对麻醉管理造成困难，甚至危及患者生命。罗库溴铵注射痛的发生机制仍然不清楚，药物和非药物的预防方法都只能在一定程度上减轻注射痛。需要更多的研究以寻求更经济、简便、有效的预防方法。

【结构】^[3]

【适应症】^[3]

罗库溴铵为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌松弛。

【规格】^[3]

注射剂：5ml：50mg

【用法用量】^[3]

常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg，60秒内在几乎所有病人中可提供满意的插管条件。

维持剂量：罗库溴铵推荐的维持剂量为0.15mg/kg，在长时间吸入麻醉病人可适当减少至0.075-0.1mg/kg。在肌肉颤搐恢复至对照值的25%或对4个成串刺激具有2-3个反应时给予维持剂量。

连续输注：若连续输注罗库溴铵，建议先静注负荷剂量0.6mg/kg，当肌松开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或维持于对4个成串刺激保持1-2个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平肌松时的滴注速率范围为5-10ug/kg/min，吸入麻醉下5-6ug/kg/min。

【药理作用】^[3]

罗库溴铵是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药，具有该类药物所有的药理作用特性，箭毒样作用。通过与运动终板处N型乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用。其作用可被乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明所拮抗。

【药代动力学】^[4]

给病人应用罗库溴铵600μg /kg，其临床作用时间和体内作用时间分别为24～ 40min和35～54min，恢复时间为8～17min。恢复时间和体内作用时间基本与上述结果接近，但临床肌松时间较短。据知增大罗库溴铵用量能明显延长其临床肌松时间，但对恢复速率无明显影响。研究证实，女性患者对罗库溴铵较男性患者更为敏感。与男性患者相比，女性患者的ED₅₀、ED₉₀和ED₉₅分别降低22. 1%、28. 5%和28. 9%。应用同等剂量的罗库溴铵后，女性患者的高峰时间、临床肌松时间和体内作用时间较男性患者分别延长90. 8%、55. 2%和41. 6%。既往研究证实，女性患者对维库溴铵较男性更为敏感。

达同样程度神经肌肉阻滞，女性患者所需的维库溴铵用量较男性患者大约降低22%。应用维库溴铵0. 1mg /kg 后，男性患者的插管条件较女性患者差。另外应用同等剂量的潘库溴铵后，女性患者的起效时间较男性患者短。女性对罗库溴铵更为敏感的确切机制仍不清楚。但可能与女性患者有较低的血浆总蛋白( 60. 4± 9. 1 /64. 2± 12. 6g /L，P < 0. 05)和较低的血浆白蛋白( 34. 8± 8. 7 /45. 6± 10. 6g /L，P < 0. 05)有关。有资料表明，72%的罗库溴铵与血浆蛋白结合，在血浆蛋白较低的女性患者，给药后罗库溴铵的血游离分数和游离药物浓度增加，从而作用增强。另外也可能与女性患者体脂含量较高和肌肉/体重比率较低等因素有关，据知患者体脂较少和肌肉比重增加所需的肌松药剂量增大。

【药物相互作用】^[3]

1. 增强作用：卤化挥发性麻醉剂和乙醚。其他非去极化肌松药。大剂量硫喷妥钠，甲乙炔巴比妥钠，氯胺酮、芬太尼、γ-羟基丁酸钠、依托醚酯及异丙酚等。预先给予琥珀酰胆碱。其他药物：抗生素：氨基甙类、lincosamide和多肽类抗生素、酰氨-青霉素族抗生素、四环素和大剂量甲硝唑等。利尿药、硫胺、单胺氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、α-受体阻断剂、镁盐，钙离子阻断剂和锂盐等。

2. 减弱作用：新斯的明、依酚氯铵、吡啶斯的明、氨基吡啶衍生物。长期应用类固醇激素、苯妥英钠或酰胺咪嗪。去甲肾上腺素、硫唑嘌、茶碱、氯化钙等。

3. 配伍禁忌：当罗库溴铵加入含有下列药物的液体时，存在着物理学上的配伍禁忌：两性霉素、硫唑嘌呤、头孢唑啉、邻氯青霉素、地塞米松、地西泮、依诺昔酮、红霉素、法莫替丁、速尿、加拉碘铵、琥珀酸钠氢化可的松、胰岛素、甲乙炔巴比妥、甲基强的松龙、琥珀酸钠强的松龙、硫喷妥钠、三甲氧苄氨嘧啶及万古霉素。罗库溴铵也与英脱利匹特有配伍禁忌。

【不良反应】^[3]

1. 最常发生的不良反应(ADRs)包括注射部位疼痛/反应，生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最常报告的严重ADR是过敏和类过敏反应以及相关的症状。临床研究中，用异丙酚作为快速顺序诱导麻醉时，16%的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠快速顺序诱导麻醉时，少于0.5%患者观察到注射部位疼痛。

2. 类效应过敏反应尽管非常罕见，但已有包括爱可松在内的神经肌肉阻滞药物产生严重过敏反应的病例报道。

3. 药物药理作用延长，超过所需作用时间。这种作用会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间的深度骨骼肌麻痹而导致呼吸功能不全或呼吸暂停。

【注意事项】^[3]

1. 由于爱可松可导致呼吸肌麻痹，必须对使用此药的患者进行通气支持，直至自主呼吸充分恢复。

2. 爱可松存在残余箭毒化作用。为了预防由于残余箭毒化作用导致的并发症，推荐仅在患者完全从神经肌肉阻滞作用中恢复后再拔管。也应考虑到术后拔管以后其他可能导致残余箭毒化作用的因素

3. 使用神经肌肉阻滞药物后可能出现过敏反应。应始终针对这种反应采取预防措施注射部位和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时刻注意可能在注射部位发生瘙痒。

4. 通常在重症监护病房 (ICU) 内长期使用神经肌肉阻滞药物后，会使麻痹和/或骨骼肌无力的时间延长。为了有助于避免可能出现的神经肌肉阻滞延长和/或用药过量，强烈建议在使用神经肌肉阻滞药物的整个过程中监测神经肌肉传导情况。另外，患者还应该在神经肌肉阻滞过程中接受适当的镇痛和镇静剂治疗。

5. 对驾驶和操作机械能力的影响：由于爱可松是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。

6. 爱可松不应与其他药物混合使用。如果爱可松与其他药物共用同一个输液管，在使用爱可松和已被证实与爱可松存在配伍禁忌的药物或配伍关系未确定的药物时，充分冲洗输液管非常重要，例如使用0.9%的NaCl。

【制备】^[1][5]

方法1：以表雄酮(2)为起始原料与对甲苯磺酰氯反应生成表雄酮对甲苯磺酸酯(3)，经消去反应得4 ；4 与溴化铜在甲醇中回流反应得16α-溴代物5，在氯仿中用间氯过氧苯甲酸氧化得2α，α-环氧化物6，接着用吡咯烷取代16α-溴生成16β-吡咯烷取代物7 ；7 在甲醇中用硼氢化钠还原17-羰基得2α，3 α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇(8)，然后在含水的吗啡啉中回流得2β-(4-吗:基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17 β-二醇(9)；室温下用乙酸酐选择性乙酰化17 β-羟基生成10 ；最后在二氯甲烷中用烯丙基溴烯丙基化得目标化合物1 。