为您全面介绍托拉塞米

【概述】

托拉塞米(torasemide)化学名为N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基] -4-[(3-甲基苯基)氨基]- 3-吡啶磺酰基胺,是一种新的长效吡啶磺酰脲类强效袢利尿剂,在临床上广泛用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮肿性疾病（如肝、肺、肾性水肿等）及尿崩症。

【药理作用】

1.利尿作用 10mg托拉塞米的利尿作用与20-4Omg吠塞米和1mg布美他尼相当,其利尿阀剂量2.5mg。口服后40min至数小时内利尿作用明显,尿量呈剂量依赖性增加,4h内达利尿高峰,随后药效减弱,但降压速度明显慢于吠塞米。健康人静脉和口服用药,作用可维持6-8h。

2.排Na+作用 托拉塞米抑制亨氏拌对Na+和Cl-的重吸收,而远端肾段不能完全代偿,故产生排Na+和利尿作用。排Na+的阂剂量为2.5mg。治疗剂量范围内,尿Na+和托拉塞米的排泄速率之间呈对数一线性反应曲线。

3.排K+作用 托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿剂。托拉塞米缺乏在近曲小管对磷或糖类的重吸收活动,而K+的重吸收也在近曲小管,由此推测排K+量减少。另一方面,也可能与本品的抗醛固酮作用有关,其排K+作用相对弱于其排Na+作用,因此尿Na+水+增加。吠塞米的排K+作用是本品的3倍。但在临床上监测血K+及尿排K+量,托拉塞米与吠塞米没有显著差异。

【作用机制】

托拉塞米作用于髓袢升支粗段,干扰管腔细胞膜的Na+-K+-2Cl-同向转动体系,抑制Cl-和Na+的重吸收,使管液NaCl的浓度增高,渗透压增大,肾髓质间液的NaCl减少,渗透压梯度降低,从而干扰尿的浓缩过程,使尿Na+、Cl-和水的排泄增加,发挥利尿作用;同时抑制前列腺素分解酶活性,增加血浆中前列腺素E(PGE2)和前列环素(PGI2)浓度,竞争拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的缩血管作用;此外,托拉塞米还可抑制醛固酮分泌、抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性,具有保钠排钾的作用。

【药代动力学】

健康人静脉使用5～20mg或口服2.5～40mg托拉塞米呈线性动力学特征,吸收迅速完全,与剂量成正比;血药浓度达峰时间约为1h,Cmax及AUC与剂量呈线性相关;生物利用度及利尿活性不受食物影响;表观分布容积(Vd)为12～15L/kg,血浆蛋白结合率高达99%;消除过程不随剂量改变,消除半衰期(t1/2)约为3.5h;80%由肝脏P450酶系代谢,尤其是CYP2C9同工酶,产生3种代谢物:没有活性的M5(44%)和有轻度利尿作用的M1(12%)、M3(11%),20%以原形经肾脏排泄。年轻健康志愿者单次口服托拉塞米5,10和20mg,Tmax为1h左右,药物吸收迅速,吸收速度与剂量无关;Vd约为17L;药物消除迅速,亦与剂量无关,与国外相关文献报道一致。

国内另有学者对托拉塞米片进行多次给药药动学研究[5],结果发现,健康志愿者,每日口服10mg托拉塞米,连续7d,第7天和第1天各时间点的血药浓度接近,谷浓度未出现累积,服药第7天与第1天的AUC接近,证明托拉塞米10mg每日服药1次,在体内不产生蓄积,连续服药不改变托拉塞米的药代动力学特点。 与健康志愿者相比,水肿患者使用本品的生物利用度提高,肾功能衰竭患者应用本品后肾清除率显著下降,但因其主要由肝脏代谢,故消除半衰期及总血浆清除率无显著改变;慢性心力衰竭患者使用本品后,肝、肾清除率下降,半衰期和AUC相应增加;肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t1/2、CL均增加,但总清除率不变;健康老年志愿者除因年龄因素引起的肾功能下降导致肾清除率下降外,总清除率和t1/2不变,药代动力学与健康年轻人相似,平均生物利用度约76%,表明年龄不影响托拉塞米的吸收。

【制备方法】

1.4-羟基吡啶-3-磺酸(3)的制备 在一只装有搅拌器、带干燥管的回流冷凝器及温度计的250mL三口烧瓶中依次加入2gHgSO4、200g发烟硫酸(SO3过量20%),慢速搅拌下逐渐加入40g(0.42mol)4-羟基吡啶(2),升温至180～200℃。搅拌反应3～5h,得一黑色液体,冷却后,倾倒在200g碎冰上,加水溶解至100mL,逐渐加入固体CaCO3,调节pH6～7,过滤,用沸水(200mL×3)洗涤生成的不溶物CaSO4,合并滤液与洗液,浓缩至约100mL,逐步加入若干固体Ba(OH)2使溶液呈碱性(pH10～11),加热至沸,过滤,用热水(100mL×3)洗涤生成的BaSO4,合并滤液与洗液,过事先处理好的强酸性阳离子交换树脂柱(60mm×700mm,内填120-强酸性聚苯乙烯型阳离子交换树脂约200g),流出的酸性交换液减压浓缩。向蒸干后尚潮湿的残余物中加入300mL丙酮,析出大量白色沉淀。过滤,少量丙酮洗涤,干燥,得白色粉末状固体,用水重结晶,得白色4-羟基吡啶-3-磺酸(3)的短针状结晶45.7g。

2.4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的制备 在一只250mL三口圆底烧瓶(中间口装密封机械搅拌器,另二口分别装液下温度计及带干燥管的回流冷凝器)中,依次加入4-羟基吡啶-3-磺酸(3)10g(57.1mmol)、五氯化磷30g、三氯氧磷5mL。搅拌下油浴加热,固体逐渐溶解,大量HCl气泡从反应器中逸出。当温度升至约100℃时,固体全部溶解,气泡消失。温度升至122℃开始稳定回流,此温度下反应6h。 冷却至室温,减压蒸出反应物中的三氯氧磷约20 mL,未反应完的五氯化磷同时蒸出并附着于瓶壁及冷凝器下部(浅黄色雪花状固体),分离得到浅绿色4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的油状物9.7 g。收率80.2%。此产物不用纯化,可直接用于下步反应。

3.4-氯吡啶-3-磺酰胺(5)的制备 将上步反应得到的5g(23.6mmol)油状物倾入盛有约100g冰水混合物的烧杯中,大量放热,4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)以固体形态粘附于烧杯底部。乙醚提取(50mL×3),合并提取液,饱和食盐水(10mL)洗涤,无水MgSO4干燥。滤除干燥剂、减压蒸除乙醚,得到的黄绿色油状物溶于25mL二氧六环中,搅拌并且冰水浴冷却下将该溶液慢慢滴入25mL冷氨水中,氨水逐渐变黄,滴加完毕后常温搅拌0.5h,用10mL三氯甲烷洗涤,分出有机相(弃掉),水相减压蒸干,得大量浅棕色液体,立即加入约80mL冷水中,析出大量结晶状固体,过滤,少量冰水洗涤,得4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)的浅黄色棱柱型结晶3.75g。

4.4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的制备 在一只125mL的锥型瓶中加入4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)4.0g(20.8mmol)、3-甲基苯胺3.0g(28.0mmol)、正丙醇50mL。电磁搅拌下油浴加热至98℃,回流,反应过程中析出大量黄色固体,5h后停止反应。减压蒸除正丙醇,加入75mL水和20mL2molLNaOH溶液,搅拌使溶解,乙醚洗涤(10mL×3)以除去未反应的胺,水相用2molL盐酸调至弱酸性,析出大量白色沉淀,过滤,冷水洗涤,减压干燥,用甲醇-水(V∶V=3∶1,50mL)重结晶,得4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的类白色结晶5.1g。mp171～172℃,收率93.7%。

5.N-异丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的制备 在一只100mL锥型瓶中,依次加入4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)5.0g(19.01mol)、CH2Cl240mL、异丙基异氰酸酯2.41g(28.4mmol)、三乙胺3.84g。常温下,电磁搅拌反应20h。反应开始时,溶液呈浑浊状,1h后溶液逐渐清晰直至呈微黄透明状。反应完毕,减压蒸除二氯甲烷,得黄色粘稠状固体,加入1molLCaCO3溶液40mL使该粘稠物溶解,过滤,除掉少量不溶杂质,用稀盐酸或醋酸中和,析出大量白色固体,抽滤,5mL冰水洗涤,减压干燥,加入30mL乙醇-水(V∶V=5∶1)中,加热使溶解,稍冷,加入0.5g活性炭,继续煮沸几分钟,趁热过滤,滤液收集于50mL锥形瓶中,放置室温后冰箱内冷藏,10h后取出,大量N-异丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的白色结晶沉于瓶底并附着于瓶壁上,过滤,真空干燥,得产物6.1g。mp162～163℃,收率92.2%。

图1为托拉塞米的合成路线

【临床应用】　

1.高血压 传统的利尿剂如氢氯噻嗪可治疗高血压,近年来临床常采用小剂量(12.5mg/d)辅助降压,但降压的同时增加了肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的活性,血钾和血镁浓度降低,并引起糖代谢和血脂的变化。托拉塞米单药治疗轻至中度高血压,一般剂量为2.5～5.5mg/d,剂量小,安全性高,可降低患者血压,且没有或仅有轻微的神经内分泌变化[7],降压高峰在给药后8～12h,作用持续8～12wk后,70%～80%的受试者舒张压可降至11.97kPa以下,剂量加倍,90%受试者舒张压可维持在11.97kPa以下,降压疗效可保持1年左右。

2.心力衰竭 袢利尿剂可以改善慢性心力衰竭症状,通过利尿和排钠,减轻血管内外的过多液体,降低心室壁压力,提高泵功能,从而对血流动力学指标产生有利影响,长期使用可降低心脏前后负荷并提高运动耐量。充血性心力衰竭患者对呋塞米吸收不完全,可导致钠蓄积从而引起心脏代谢失常,托拉塞米吸收迅速而完全,可用于耐呋塞米的心力衰竭患者。国外研究显示,在充血性心力衰竭患者中,托拉塞米的疗效和安全性较呋塞米好。

3.肝硬化腹水 肝腹水是肝硬化最常见的并发症,可增加患者病死率,多项研究证实托拉塞米能有效治疗肝硬化腹水。

4.慢性肾功能衰竭 托拉塞米可用于治疗慢性肾功能衰竭患者的水肿。

【不良反应】

托拉塞米耐受良好,不良反应常为一过性,与年龄、性别、种族或治疗时程无关。因不良反应而停药的比率3.5%,低于安慰剂4.4%,不良反应发生率与安慰剂相似。最常见的不良反应为直立性低血压、疲倦、紧张、胃肠道不适、脑电图异常、关节痛和肌肉痉挛。少见的不良反应有胸痛、感觉异常、痉痒、定向力障碍,亦有过敏性皮疹的报道。静脉推注其他拌利尿剂和口服托拉塞米后可出现耳鸣和听力丧失(一般可逆)。大剂量口服或静注托拉塞米后血细胞学检查明显改变,但小剂量无此变化,可能是托拉塞米的利尿作用,引起血管内液体的减少。6.7%使用托拉塞米的患者出现排尿过多,安慰剂组发生率为2.2%。 托拉塞米没有明显肾毒性,虽然有血肌配和尿素氮增加的报道,但长期试验表明血肌醉没有显著的变化。

【主要参考资料】

[1]刘晓琰,沈金芳.新型利尿剂托拉塞米临床研究进展[J].上海医药,2007(05):219-221.

[2]华潞,李一石,宋珍.新型袢利尿剂托拉塞米[J].中国新药杂志,2003(11):888-892.

[3]赵世明,尚嘉鹏,李倩,罗振福.托拉塞米合成研究[J].精细化工中间体,2009,39(06):29-30.

[4]熊振湖,费学宁.新型降压利尿药——托拉塞米的合成研究[J].中国药物化学杂志,2002(04):35-37+40.