司他夫定的作用机制

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】^[1][2]

随着艾滋病患者人数的不断增加，尤其近年来国内艾滋病感染病例的上升，艾滋病治疗药物的研究和开发不仅国际上倍受关注，而且也越来越受到国内医药界的重视。艾滋病治疗药物中，核苷类似物或衍生物是目前临床广泛使用的药物。对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类抗逆转录酶病毒药物增强机体免疫功能的免疫调节剂针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药防止继发感染的抗感染药预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。抗逆转录酶病毒药物的作用机理为转录酶是在人类免疫缺陷病毒从转录过程中起主志作用的酶，逆转录酶抑制剂可作为的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制。目前和于临床的主要有齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、拉米夫定和司他夫定。它们均属于双脱氧核营类，主要用于治疗及其相关综合症，减少机会性感染，可降低死亡率，但不能治愈，且于多有严重的不良反应，病人需长期或终身用药。代表药物是齐多夫定。

司他夫定是由美国BMS公司开发上市的核苷结构的治疗艾滋病药物，具有RNA 指导的DNA 聚合酶抑制作用，是抑制HIV 逆转录酶的抗病毒药。司他夫定是一种新的胸腺嗜陡脱氧核营类化合物，属于抗逆转录酶病毒药物。主要用于治疗感染的患者及对叠氮类脱氧胸普治疗无效或不能耐受的艾滋病患者。其作用机制为干扰体内艾滋病病毒复制，抑制病毒的繁殖，从而产生抗病毒作用，但其对其他细胞的毒性小，具有较好的选择性。

【适应症】^[3]

司他夫定用于对齐多夫定、地丹诺辛等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。

【规格】^[3]

赛瑞特，胶囊剂，20mg，30 mg，40 mg，美国施贵宝公司。

【用法用量】^[4]

司他夫定是一种与胸苷相关的核苷逆转录酶抑制剂。在细胞内分阶段转化成三磷酸盐，此盐口服：体重≥60kg者，每次40mg，每12小时1次；体重<60kg者，每次30mg，每12小时1次。

年龄>3个月，体重<30kg的儿童，给予1mg/kg，每12小时1次。体重>30kg者，用成人剂量。

【药理作用及作用机制】^[4]

司他夫定是一种与胸苷相关的核苷逆转录酶抑制剂。在细胞内分阶段转化成三磷酸盐，此盐可终止逆转录病毒的DNA合成(包括HIV)。此种终止作用是通过逆转录酶的竞争性抑制并结合进入病毒DNA中完成的。对包括HIV在内的逆转录病毒具有活性。

【药代动力学】^[4]

口服后迅速被吸收，给药后1小时内可达血药浓度峰值。其生物利用度为80%～86%。与食物同服可延迟吸收，但不减少吸收量。每6小时或12小时给药1次，未见本品蓄积，分布容积无剂量依赖性，也与体重无关。蛋白结合率微不足道。本品可透过血脑屏障，服药4小时后，脑脊液(CSF)中的药物浓度与血药浓度之比为0.4。本品在细胞内代谢为具有抗病毒活性的三磷酸盐。给予单剂量后，半衰期为1～1.5小时。本品三磷酸盐在细胞内的半衰期估计为3.5小时。给药后6～24小时约有40%的用量随尿排出。血透可排出本品，其排出量尚无据可依。

【药物相互作用】^[4]

因与AZT有拮抗作用，避免联合应用。和ddI联合应用，可增加乳酸酸中毒和外周神经病的发生。应避免同时应用可能引起周围神经病变的药物。

【不良反应】^[5]

常有手足麻木刺痛、过敏反应、寒战、发热、头痛、腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。可出现胰腺炎、贫血、白细胞和血小板缺乏症、乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛，临床或实验中发现乳酸性酸中毒或脂肪变性重度肝肿大应停药；其他有焦虑、抑郁、神经炎、眩晕、嗜睡、神经痛、精神错乱、哮喘、呼吸困难。

【注意事项】^[5]

1. 有外周神经痛病史的病人发病率较高，如有手足麻木刺痛症状应立即停药。症状消退后可考虑再次用药，如再发生上述症状，应完全停止用药。

2. 当予任何病人以司他夫定时，应小心，特别是对已发现肝疾病的患者。病人一旦在临床表现或实验室检查中发现乳酸性酸中毒或脂肪变性、重度肝大应停止用药。

3. 本药不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染，另外，本药也不能预防HIV通过性接触或血液传染。

4. FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

【制备】^[1]

以四乙酰核糖和胸腺嘧啶为起始原料，经中间体5-甲基尿苷的抗艾滋病药物司他夫定.四乙酰核糖与三甲硅保护的胸腺嘧啶缩合、醇解得到中间体5-甲基尿苷(4).5-甲基尿苷甲磺酰化、环化、溴代后得到2' -溴-3' -甲磺酸酯(7)，再经还原消除，去保护得到最终产物司他夫定(9).总收率46 .4%.