司他夫定的说明书

概述^[1，3]

随着艾滋病患者人数的不断增加，尤其近年来国内艾滋病感染病例的上升，艾滋病治疗药物的研究和开发不仅国际上倍受关注，而且也越来越受到国内医药界的重视.艾滋病治疗药物中，核苷类似物或衍生物是目前临床广泛使用的药物.我们在前期一些新型氮杂核苷类似物设计合成的基础上，对一些临床使用的核苷类似物进行合成工艺的探索。司他夫定是由美国BMS公司开发上市的核苷结构的治疗艾滋病药物，具有RNA指导的DNA聚合酶抑制作用，是抑制HIV逆转录酶的抗病毒药。

药理作用^[2]

本品是一种与胸苷相关的核苷逆转录酶抑制剂。在细胞内分阶段转化成三磷酸盐，此盐可终止逆转录病毒的DNA合成(包括HIV)。此种终止作用是通过逆转录酶的竞争性抑制并结合进入病毒DNA中完成的。对包括HIV在内的逆转录病毒具有活性。口服后迅速被吸收，给药后1小时内可达血药浓度峰值。其生物利用度为80%～86%。

与食物同服可延迟吸收，但不减少吸收量。每6小时或12小时给药1次，未见本品蓄积，分布容积无剂量依赖性，也与体重无关。蛋白结合率微不足道。本品可透过血脑屏障，服药4小时后，脑脊液(CSF)中的药物浓度与血药浓度之比为0.4。本品在细胞内代谢为具有抗病毒活性的三磷酸盐。给予单剂量后，半衰期为1～1.5小时。本品三磷酸盐在细胞内的半衰期估计为3.5小时。给药后6～24小时约有40%的用量随尿排出。血透可排出本品，其排出量尚无据可依。

适应证^[2]

单用或与其他抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV感染。

剂量与用法^[2]

口服：体重≥60kg者，每次40mg，每12小时1次；体重<60kg者，每次30mg，每12小时1次。

年龄>3个月，体重<30kg的儿童，给予1mg/kg，每12小时1次。体重>30kg者，用成人剂量。

注意事项^[2]

①可发生与剂量相关的周围神经炎。肝功能试验可见转氨酶升高。胰腺炎虽罕见，但可能致死。还会发生无力、胸痛、过敏反应、流感样综合征、失眠、腹痛、厌食、便秘、腹泻、恶心、呕吐。血液系统的不良反应有中性粒细胞减少、血小板减少。其他不良反应还有关节痛、肌痛、精神改变、呼吸困难、瘙痒、皮疹、淋巴结病和肿瘤。②对本品过敏者禁用。③肝肾功能不全或有周围神经病史者、胰腺病史者慎用。④本品是在细胞内激活的。因此，其活性可能受到齐多夫定和多柔比星的抑制。⑤与其他可引起胰腺炎的药物(如喷他脒)及可引起周围神经病的药物(如甲硝唑、异烟肼、长春新碱)合用时，可加重相应的不良反应，应避免合用。⑥用药期间如已发生周围神经病或出现血清转氨酶上升时，应停药；停药后，如症状消除时，可再给予半量。⑦用药期间应定期查血象、肝肾功能。肾功能不全者如必须用药时，应调整剂量。

制备^[1]

1)5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(2)

胸腺嘧啶(25.0g，198mmol)，六甲基二硅烷胺(120mL)，二甲基甲酰胺(5mL)混合，搅拌，加热回流至溶液变澄清，约3h，常压蒸去大部分未反应的六甲基二硅烷胺，减压蒸馏，收集馏份127.0129.0℃/18mmHg，得到无色透明的液体(50.8g，)，收率95%.

2)5-甲基-2'，3'，5'-三乙酰基尿苷(3)

四乙酰核糖(45.0g，141mmol)溶于二氯乙烷(150mL)，氮气保护下，加入5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(42.0g，155mmol)，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴加无水四氯化锡(40.5g，155mmol)二氯乙烷(50mL)溶液，加毕，自然升至室温，搅拌反应12h.搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，分去水层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂.得到产品56.0g，收率98%。

3)5-甲基尿苷(4)

5-甲基-2'，3'，5'-三乙酰基尿苷(56.0g，138mmol)溶于饱和氨甲醇溶液(140mL)，室温搅拌反应，TLC跟踪，反应结束后，蒸去溶剂，精制后得到5-甲基尿苷31.0g，收率84%.熔点：180.0181.0℃。

4)5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(5)

5-甲基尿苷(12.8g，50mmol)溶于吡啶(75mL)，冰浴冷却，搅拌下滴加甲磺酰氯(17.4mL，152mmol).加毕，保温搅拌反应至薄层层析显示反应结束.将反应液倒入搅拌的冰水(500g)中析出灰白色固体，继续搅拌5min过滤，水洗.蒸干溶剂，得到淡黄色固体22.4g，收率91%。

5）5-甲基-3'-甲磺酰-5'-苯甲酰-2，2'-环尿苷(6)

5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(22.4g，45.4mmol)，苯甲酸钠(22.6g，157mmol)，乙酰胺(130.0g)混合，搅拌，加热至115℃，保温1.5h.反应液倒入搅拌的1200g冰水中，析出白色固体，抽滤，水洗2次，每次50mL，干燥得到产品16.1g，收率84%。

主要参考资料

[1] 司他夫定的合成

[2] 袖珍新特药手册

[3] 医师案头用药参考