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果糖二磷酸钠具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】[1][2][3]

急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死,具有起病急、病情发展迅速、病死率高等特点,对患者生命健康安全威胁较大,及时溶栓以改善梗死处血液微循环状态、增加血流灌注量、缓解心肌缺血缺氧程度是抑制病情发展、改善患者心功能的关键。当前临床治疗AMI的方案较多,如何找到一种科学、合理的治疗方法以提升临床疗效、促进患者预后恢复成为了各学者探究的热点话题。

果糖二磷酸钠(fructose -1,6 diphosphate sodium ),具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。用于冠心病心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭和心律失常等的辅助治疗。果糖二磷酸钠是一种存在于人体内的细胞代谢物,具有激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶活性、增加细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸浓度、促进钾离子内流的作用,能通过其抗氧化优势加快糖无氧酵解的速度,同时抑制血小板聚集,从而具有抗血栓的功效。果糖二磷酸钠为白色或类白色的结晶性粉末,极易吸湿。易溶于水,不溶于乙醇等 有机溶剂。微香,味微咸,干燥品在室温下稳定。果糖二磷酸钠为存在于人机体内葡萄糖代谢过程中的重要中间产物,是分子水平 上的代谢调节剂。它的三钠盐即本品能通过调节葡萄糖代谢中若干酶的活性,提高细胞内 三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度,促进钾离子内流,增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量,抑制 氧自由基和组织胺的释放,能够减轻组织因缺血、缺氧造成的组织损害,尤其是对缺血心肌 显示出良好的保护作用。静脉注射,血浆中半衰期为10~15min。它自血液分布到血循环以 外的组织,经磷酸酶水解成磷酸与果糖,极少部分自尿排出。随着在临床的广泛应用,发现也可治疗其他多种疾病,如用于脑科治疗急性脑梗死或治疗外伤性头痛、疗缺氧缺血性脑病;用于消化科治疗慢性重度肝炎等;还可用于耳科、呼吸科等。

【适应症】[4]

1. 用于低磷酸血症。

2. 用于心肌缺血、休克、缺氧、组织损伤的辅助治疗。

【规格】[4]

注射剂:50ml:5g;100ml:10g。粉针剂:0.5g。

【用法用量】[4]

1. 注射剂:一次50~100ml,一日1~2次,最大量一日200ml,静脉滴注速度为每分钟4~7ml。

2. 粉针剂:将本品以注射用水配成2.5~10%的溶液静脉滴注,一次0.1~0.25g/kg,5g本品于5~10分钟内滴完。病人伴有心力衰竭时,剂量减半。

【药理作用及作用机制】 [4]

右旋1,6-二磷酸果糖(果糖二磷酸钠)是糖酵解中间产物,在细胞中通过激活磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶来调节几个酶促反应。体内外生化学研究显示药理剂量的果糖二磷酸钠可作用于细胞膜,促进细胞对循环中钾的摄取及刺激细胞内高能磷酸和2,3-二磷酸甘油的产生。另外,果糖二磷酸钠可减少机械创伤引起的红细胞溶血,抑制化学刺激引起的氧自由基的产生。

【药代动力学】[5]

注射剂:给健康志愿者注入250mg/kg果糖二磷酸钠,5分钟后,血浆果糖二磷酸钠浓度为770mg/L,注射后80分钟,血浆中果糖二磷酸钠已不可测得。血浆半衰期约10-15分钟。血浆中果糖二磷酸钠的消除是由于其组织分布以及被红细胞膜和血浆中激活的磷酸酶将其水解产生无机磷和果糖所致。

【药物相互作用】[4]

本品不能与pH值在3.5~5.8之间不溶解的药物共用,也不能与钙盐碱性溶液共用。

【不良反应】[4]

1. 静脉输入速度超过10ml/min时,病人可出现脸红、心悸、手足蚁行感。

2. 过敏反应及过敏性休克的报道很少。如发生过敏反应立即停药,予抗过敏治疗。

【禁忌】[4]

1. 遗传性果糖不耐受症患者禁用。

2. 高磷酸血症及肾衰患者禁用。

3. 对果糖过敏者禁用。

【注意事项】[4]

1. 给药前应肉眼观察一下有无特殊情况,轻微发黄并不影响药效。

2. 注射过程中药液外渗到皮下时会造成疼痛和局部刺激。

3. 肌酐清除率小于50ml/min的病人应监测血液磷酸盐水平。幼儿只在必要时并需在医生的严密观察下使用。

【制备】[6]

果糖二磷酸钠发酵生产方法,包括微生物发酵合成、离子交换法提取、溶液结晶法精制等步骤。其中,以磷酸盐、葡萄糖作为基质,用啤酒酵母发酵合成,用溴苄烷铵作为醛缩酶活力控制剂,控制发酵过程,以提高果糖二磷酸钠三钠盐的产率;发酵液经去离子水稀释后,直接上阴离子树脂柱提取,用稀盐酸洗脱磷酸盐等杂质;然后,根据果糖二磷酸钠浓度和氯化钠浓度调整果糖二磷酸钠三钠盐的PH范围,用乙醇溶剂结晶,即获得含八个分子结晶水的果糖二磷酸钠三钠盐。上述方法的发酵步骤中,发酵混悬液的组份浓度按重量(g)/体积(ml)计,其比例如下:葡萄糖5±1%,磷酸二氢钠3±1%。啤酒酵母浆20±5%,溴苄烷铵0.01~0.02%,加水到总体积100ml,其中发酵基质液用氢氧化钠调PH至6.5~7.0,配料完毕后调整温度于37℃±3℃,进行静止发酵。在发酵过程中测定无机磷下降值以控制发酵进程,待无机磷下降到原磷的80%左右时,再加入过量溴苄烷铵终止发酵,整个发酵时间一般不少于8个小时。上述方法提炼步骤中,可将发酵液用5~10倍的去离子水稀释,自然澄清,用表面虹吸的方法上717阴离子树脂柱吸附果糖二磷酸钠。上柱后用0.008~0.012M的稀盐酸洗脱杂质,一直洗到流出液中磷酸根反应接近阴性为止,然后用浓度为5~7%的氯化钠水溶液解析果糖二磷酸钠。

用测定果糖二磷酸钠含量,以及测定磷酸盐、硫酸盐、钙盐等杂质,进行 中间控制。上述方法的精制步骤中,可在果糖二磷酸钠的解析液中加入0.5%左右的活性碳脱色, 脱热原,过滤。对滤液用氢氧化钠调PH至5.5~5.6,在搅拌下加入1.6~2倍体积地乙醇,使果糖二磷酸钠呈浆状析出,分离浆状物,并用浓度为60~70%的乙醇,反复洗涤浆状物,直至其中的氯化物合格为止,然后将果糖二磷酸钠浆状物移至结晶桶内静止或动态结晶,一般为10小时以上。对果糖二磷酸钠结晶用浓 度为60±2%的乙醇水溶液研磨洗涤,最后用浓度为95%的乙醇浸泡,离心甩干,结晶于37℃以下烘干,即获得含8个分子结晶水的果糖二磷酸钠三钠盐,总收率达80%以上,

【主要参考资料】

[1]  黄毅;陈敏;钱国佩;陈浩;张晓鹏.一种果糖二磷酸钠化合物及其制备方法 . CN201611270991.0 ,申请日2016-12-30

[2] 冯艳霜. 果糖二磷酸钠的临床应用. 天津药学, 2006, 18.4: 70-72.

[3] 白延涛; 石全宝; 李燕. 果糖二磷酸钠治疗急性心肌梗死的临床研究. 中国药房, 2017, 28.8: 1076-1079.

[4] 新编临床药物学

[5] 果糖二磷酸钠注射剂说明书

[6] 徐汉标;赵山银.果糖二磷酸钠发酵生产方法. CN93112310.0,申请日1993-01-12