酚磺乙胺的作用及应用

【背景及概述】^[1][2]

酚磺乙胺（CAS：2624-44-4）又名止血敏，其化学名称为2，5-二羟基苯磺酸二乙胺盐，酚磺乙胺是通过促进凝血过程而发挥作用。它能够增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血物质的释放，以加速凝血。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。药动学研究表明，酚磺乙胺能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用，其作用快速，静注后1h作用最强，一般可维持4到6小时。本品适用于预防和治疗外科手术出血，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等，可与其它止血药如氨甲苯酸，维生素Ｋ并用。

本品毒性低，目前国内已大量应用于临床。现在市场上酚磺乙胺的生产方法有苯醌法法，其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品，该工艺的缺点是：由于对苯醌反应不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度较大，使得产品收率低，一般不超过40%，而且对苯醌价格较高，使用二氧化硫存在尾气的吸收等问题，另外市场上还有采用氯磺酸为磺化剂，磺化前使对苯二酚与有机溶剂共沸脱水至无水，但是这种方法采用有机溶剂，污染环境，其中在磺化反应过程中产生的氯化氢气体，污染环境。

【适应症】^[3]

酚磺乙胺用于防治各种手术前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性而引起的出血。

【规格】^[3]

片剂： 0.25g。注射剂： 2ml ： 0.25g、 2ml：0.5g、5ml：1g。

【用法用量】^[4]

1. 预防手术出血：术前15～30分钟肌注或静注0.25～0.5g，必要时2小时后可重复1次。

2. 治疗：成人用量：口服：每次0.5～1g，每日3次;肌注或静注：每次0.25～0.5g，每日2～3次;静滴：每次2.5～5g，用5%葡萄糖液500ml稀释后滴注，每分钟不超过5mg。儿童用量：口服：10mg/kg，每日3次。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

酚磺乙胺可增强血小板功能，降低毛细血管通透性，减少血液渗出，呈现止血作用，亦能增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血活性物质释放，缩短凝血时间，加速血块收缩。

【药代动力学】^[5]

口服易吸收，静脉注射1小时作用达高峰，作用维持4～ 6小时。主要以原形从肾排泄，少量从胆汁随粪便排出。

【药物相互作用】^[6]

静注高分子血浆扩充剂应在使用本品之后而不要在使用之前，因为右旋糖酐等抑制血小板聚集，延长出血及凝血时间，理论上与本品呈拮抗作用。不可与氨基己酸注射液混合使用，以免引起中毒;不宜与碱性药物配伍。

【不良反应】^[4]

不良反应较轻，偶有恶心、头痛和皮疹。全麻情况下静注过快时可出现血压下降。

【注意事项】^[7]

1. 有血栓形成史者慎用。

2. 高分子量的血浆扩充剂(如右旋糖酐)可在本品使用之后而不要在其使用之前应用。

3. 本品不宜与其他药物混合使用，尤其是与碱性药物混合，可使本品变色失效。

【制备】^[1]

方法1：在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品。

该工艺的缺点是：由于对苯醌反应不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度较大，使得产品收率低，一般不超过40%，而且对苯醌价格较高，使用二氧化硫存在尾气的吸收等问题。

方法2：以对苯二酚为起始原料，以浓硫酸做磺化剂，在有机溶剂中进行磺化，生成对二酚苯磺酸，然后，再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺。其反应式如下：

方法3：一种酚磺乙胺的合成方法，包括如下步骤：

1）2，5-二羟基苯磺酸的制备:将对苯二酚与有机溶剂加入反应器中混合搅拌，加热蒸馏后，降温至30～50℃，滴加氯磺酸，滴加完毕，磺化反应1~3h，然后从反应混合物中分离出反应产物2，5-二羟基苯磺酸，加入水，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；

2）酚磺乙胺粗品的制备：将步骤1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液放入反应器中，边搅拌边滴加二乙胺，控制反应温度在50℃以下，反应完毕，降温结晶，过滤，洗涤，干燥得酚磺乙胺粗品；

3）精制：将步骤2）所得酚磺乙胺粗品经脱色、过滤、洗涤、烘干，得到成品。

【主要参考资料】

[1] 赵海桥; 范兴山; 王飞龙. 酚磺乙胺的合成工艺改进. 药学研究, 2013, 32.12: 742-742.

[2] 范兴山;王飞龙;孙洋涛;靳风会;范纪超.一种酚磺乙胺的合成方法. CN201210393982.6，申请日2012-10-17

[3] 实用药物手册

[4] 常用临床药物手册

[5] 口腔临床药物手册

[6] 400种注射剂安全应用与配伍

[7] 全科医生药物手册