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酚磺乙胺的作用及应用

发布日期:2018/9/5 10:37:14

【背景及概述】[1][2]

酚磺乙胺(CAS:2624-44-4)又名止血敏,其化学名称为2,5-二羟基苯磺酸二乙胺盐,酚磺乙胺是通过促进凝血过程而发挥作用。它能够增加血液中血小板数量,增强其聚集性和粘附性,促进凝血物质的释放,以加速凝血。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多,血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。药动学研究表明,酚磺乙胺能使血小板数量增加,并增强血小板的凝集和黏附力,促进凝血活性物质的释放,从而产生止血作用,其作用快速,静注后1h作用最强,一般可维持4到6小时。本品适用于预防和治疗外科手术出血,血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血,如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等,可与其它止血药如氨甲苯酸,维生素K并用。

本品毒性低,目前国内已大量应用于临床。现在市场上酚磺乙胺的生产方法有苯醌法法,其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫,先制得亚硫酸二乙胺盐,然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中,反应完毕减压蒸馏回收乙醇,冷却后析出粗品,在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色,精制得产品,该工艺的缺点是:由于对苯醌反应不完全,加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度较大,使得产品收率低,一般不超过40%,而且对苯醌价格较高,使用二氧化硫存在尾气的吸收等问题,另外市场上还有采用氯磺酸为磺化剂,磺化前使对苯二酚与有机溶剂共沸脱水至无水,但是这种方法采用有机溶剂,污染环境,其中在磺化反应过程中产生的氯化氢气体,污染环境。

【适应症】[3]

酚磺乙胺用于防治各种手术前后的出血,也可用于血小板功能不良、血管脆性而引起的出血。

【规格】[3]

片剂: 0.25g。注射剂: 2ml : 0.25g、 2ml:0.5g、5ml:1g。

【用法用量】[4]

1. 预防手术出血:术前15~30分钟肌注或静注0.25~0.5g,必要时2小时后可重复1次。

2. 治疗:成人用量:口服:每次0.5~1g,每日3次;肌注或静注:每次0.25~0.5g,每日2~3次;静滴:每次2.5~5g,用5%葡萄糖液500ml稀释后滴注,每分钟不超过5mg。儿童用量:口服:10mg/kg,每日3次。

【药理作用及作用机制】 [5]

酚磺乙胺可增强血小板功能,降低毛细血管通透性,减少血液渗出,呈现止血作用,亦能增加血液中血小板数量,增强其聚集性和粘附性,促进凝血活性物质释放,缩短凝血时间,加速血块收缩。

【药代动力学】[5]

口服易吸收,静脉注射1小时作用达高峰,作用维持4~ 6小时。主要以原形从肾排泄,少量从胆汁随粪便排出。

【药物相互作用】[6]

静注高分子血浆扩充剂应在使用本品之后而不要在使用之前,因为右旋糖酐等抑制血小板聚集,延长出血及凝血时间,理论上与本品呈拮抗作用。不可与氨基己酸注射液混合使用,以免引起中毒;不宜与碱性药物配伍。

【不良反应】[4]

不良反应较轻,偶有恶心、头痛和皮疹。全麻情况下静注过快时可出现血压下降。

【注意事项】[7]

1. 有血栓形成史者慎用。

2. 高分子量的血浆扩充剂(如右旋糖酐)可在本品使用之后而不要在其使用之前应用。

3. 本品不宜与其他药物混合使用,尤其是与碱性药物混合,可使本品变色失效。

【制备】[1]

方法1:在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫,先制得亚硫酸二乙胺盐,然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中,反应完毕减压蒸馏回收乙醇,冷却后析出粗品,在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色,精制得产品。

该工艺的缺点是:由于对苯醌反应不完全,加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度较大,使得产品收率低,一般不超过40%,而且对苯醌价格较高,使用二氧化硫存在尾气的吸收等问题。

方法2:以对苯二酚为起始原料,以浓硫酸做磺化剂,在有机溶剂中进行磺化,生成对二酚苯磺酸,然后,再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺。其反应式如下:

方法3:一种酚磺乙胺的合成方法,包括如下步骤:

1)2,5-二羟基苯磺酸的制备:将对苯二酚与有机溶剂加入反应器中混合搅拌,加热蒸馏后,降温至30~50℃,滴加氯磺酸,滴加完毕,磺化反应1~3h,然后从反应混合物中分离出反应产物2,5-二羟基苯磺酸,加入水,得到2,5-二羟基苯磺酸溶液;

2)酚磺乙胺粗品的制备:将步骤1)所得2,5-二羟基苯磺酸溶液放入反应器中,边搅拌边滴加二乙胺,控制反应温度在50℃以下,反应完毕,降温结晶,过滤,洗涤,干燥得酚磺乙胺粗品;

3)精制:将步骤2)所得酚磺乙胺粗品经脱色、过滤、洗涤、烘干,得到成品。

【主要参考资料】

[1] 赵海桥; 范兴山; 王飞龙. 酚磺乙胺的合成工艺改进. 药学研究, 2013, 32.12: 742-742.

[2] 范兴山;王飞龙;孙洋涛;靳风会;范纪超.一种酚磺乙胺的合成方法. CN201210393982.6,申请日2012-10-17

[3] 实用药物手册

[4] 常用临床药物手册

[5] 口腔临床药物手册

[6] 400种注射剂安全应用与配伍

[7] 全科医生药物手册